miércoles, 19 de diciembre de 2007

ALZHEIMER


PROGRAMA ANUAL 2000-2001DE FORMACIÓN CONTINUADA ACREDITADAPARA MÉDICOS DE ATENCIÓN PRIMARIA


ALZHEIMER
Introducción
Concepto
La demencia es un síndrome clínico caracterizado por la existencia de múltiples déficits cognitivos en un paciente alerta, de intensidad suficiente para interferirle con sus actividades diarias y su calidad de vida. Además, es necesario que exista un declinar desde un nivel previamente más alto en las funciones cognitivas y que la alteración sea mantenida y no transitoria para que pueda hablarse de demencia. Se considera demencia senil cuando la enfermedad aparece por encima de los 65 años, refiriéndose como demencia presenil si aparece antes de esta edad. La distinción senil-presenil tiene escasa importancia dado que la mayoría de las veces no tiene significado biológico apareciendo las demencias como un contínuo a lo largo de la edad, sin que haya un punto de corte. Si es importante considerar que a partir de esta edad el número de afectados por la demencia pasa de incrementarse linealmente con la edad a sufrir un aumento exponencial.
La demencia es un síndrome producido por múltiples enfermedades. Aunque las cifras pueden variar según las series revisadas y el origen de los datos (estudios clínicos o anatomopatológicos), estas variaciones son menores. La Tabla I, que muestra las causas de demencia, también señala la frecuencia aproximada de cada una de ellas. Las demencias degenerativas primarias también llamadas demencias degenerativas, son la causa más frecuente de demencia. En Neurología se conocen como degenerativos aquellos procesos en los que se produce una pérdida de neuronas sin una causa inflamatoria o vascular. A este término se le añade el calificativo de primario cuando la causa reside en la propia neurona, si bien este calificativo es un tanto redundante, por cuanto la mayoría de las veces la destrucción de la neurona sin alteración vascular o inflamatoria es de causa primaria. Además, los procesos degenerativos se consideraban hasta hace poco de causa desconocida, si bien los enormes avances en la biología molecular de estos procesos en los últimos años han cambiado este concepto, al encontrarse o estar en vías de encontrarse la causa de estos transtornos. Siguiendo con la Tabla I puede verse que la Enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia, constituyendo el 50 por ciento de las causas de demencia, de forma aislada y llegando al 75 por ciento si se considera cuando está asociada a la demencia vascular. Por ello, esta revisión se referirá principalmente a la Enfermedad de Alzheimer.

Breve recuerdo histórico1
La Enfermedad de Alzheimer fue descrita en 1907 por Alois Alzheimer. Dada la significación de esta descripción ha tenido en el concepto y clasificación de las demencias es interesante revisar como se gestó la descripción de esta entidad. Alzheimer ejerció la neuropsiquiatría en Frankfurt y Munich a principios del siglo XX. Hasta ese momento las demencias conocidas eran la demencia senil, atribuida a la edad y la parálisis general progresiva producida por la infección por Treponema pallidum. Durante su práctica clínica, Alzheimer atendió a una paciente de 51 años, Auguste D., ingresada por un cuadro de afasia y apraxia en el Hospital para Enfermos Mentales y Epilépticos de Frankfurt en 1901. Tras el fallecimiento de esta paciente, el director del centro envió el cerebro de la paciente a Alzheimer que en aquella época se había trasladado a trabajar a Munich, para que realizara el estudio necrópsico. En este cerebro, Alzheimer encuentra las "placas seniles" (previamente descritas por Fischer) y la degeneración neurofibrilar, describiendo el caso como "demencia presenil", en una reunión celebrada en Tübingen, y publicándola en 1907, señalando que la paciente padecía una enfermedad diferente a las demencias anteriormente descritas, que llamó demencia presenil. Fue Kraeppelin, maestro de Alzheimer, quien le dio el nombre de enfermedad de Alzheimer. Posteriormente, sus discípulos Bonfiglio y Perusini y el español Nicolás Achúcarro, contribuyeron a la difusión del concepto. Lo importante de la descripción de Alzheimer, por encima de los detalles clínicos y patológicos que refleja, es que por primera vez se separa esta demencia, que es la causa más importante de demencia, de una mera alteración por envejecimiento o una infección, presentándose como una entidad propia. Aún cuando la enfermedad nace como una distinción de la demencia senil, el propio Alzheimer pronto modificó su concepto inicial, comentando que existían casos en edades seniles de igual clínica y patología. Una importancia más que anecdótica tiene el hecho de que recientemente se ha encontrado la historia clínica de August D. y las preparaciones macroscópicas de su cerebro. Revisadas éstas, se confirma que corresponden a una Enfermedad de Alzheimer, lo que acaba con especulaciones existentes durante años de que esta paciente pudiera tener otro tipo de demencia. En estas preparaciones se ha realizado el estudio del polimorfismo APOE, viéndose que corresponde a un tipo e3/3 (ver genética de la Enfermedad de Alzheimer). Debido a la descripción de Alzheimer como demencia presenil, durante años se ha mantenido la diferenciación entre la demencia senil y la demencia presenil, adoptándose un límite de edad de 60 a 65 años según los autores (biológicamente, el límite entre una y otra está situado en los 60 años, de acuerdo con evidencias epidemiológicas como el incremento de la incidencia de Enfermedad de Alzheimer a partir de esa edad o genéticas como el que la Enfermedad de Alzheimer en los casos APOE e4, aparecen a partir de los 60 años). Sin embargo por razones sociales (la edad de jubilación en la mayoría de los países de nuestro entorno es a los 65 años), el límite de los 65 años es el más aceptado. Con el aumento en el conocimiento de la Enfermedad de Alzheimer en la última década se ha visto que la Enfermedad de Alzheimer es un contínuo, no existiendo ninguna diferencia relevante que oblige a mantener la diferencia entre presenil o senil, quedando esta diferencia más como un recuerdo histórico, que como una diferencia biológica o clínica.

Tabla I
PRINCIPALES CAUSAS DE DEMENCIA Y FRECUENCIA DE APARICIÓN

Demencias degenerativas primarias Enfermedad de Alzheimer Demencia con cuerpos de Lewy Demencia frontal o frontotemporal
50%5-15%5-15%
60%

Demencia vascular

25%
Demencia mixta (Enfermedad de Alzheimer y demencia vascular)

20-25%
Otras demencias degenerativas Enfermedad de Huntington Atrofias espinocerebelosas

1-2%
Demencias secundarias Traumatismos, Esclerosis múltiple Tumores Hipotiroidismo Déficit de vitamina B12 Demencias infecciosas: sífilis,síndrome de inmunodefiencia humana Fármacos y drogas: anticolinérgicos, benzodiazepinas, AINES Hidrocefalia normotensa

1-2%
Incidencia-prevalencia en la población general y en las consultas de atención primaria2-4
La prevalencia de la demencia oscila en diversos estudios entre el 0.5-25 por ciento de la población mayor de 65 años. Esta diferencia tan grande se debe a los distintos criterios de inclusión empleados así como a otros sesgos metodológicos. En Europa, la prevalencia de demencia grave en sujetos mayores de 65 años oscila entre del 1,3 al 6,7 por ciento. En nuestro país esta prevalencia está entre el 4,2 por ciento y el 6,1 por ciento a partir de los 60 años.5,6 La prevalencia de la demencia se incrementa con la edad, duplicándose cada 5 años, siendo más frecuente en mujeres. En el metaanálisis realizado por Lopez-Pousa2 en el que se incluyen once estudios de prevalencia de la demencia en España, que engloban un total de 2.746 sujetos, se encontró una prevalencia de demencia en mayores de 65 años del 9,5 por ciento (5,2-14,5 por ciento), más alta en mujeres (11,1 por ciento; rango 6,9-19,4 por ciento), que en los hombres (7,5 por ciento; rango 3,2-11,2 por ciento). Por grupos de edad, la prevalencia es del 4,2 por ciento en sujetos de 65-74 años, 12,5 por ciento en sujetos de 75-84 años y del 23,7 por ciento en sujetos de edades mayores de 85 años. Según estadios, la demencia leve era el 4 por ciento (3,8-7,8 por ciento), moderada el 3,4 por ciento (3,0-4,5 por ciento) y severa 2,1 por ciento (1,1-3,2 por ciento). Por subtipos de demencia, el 48 por ciento correspondían a Enfermedad de Alzheimer (41-70 por ciento), 21 por ciento demencia vascular (4,3-41 por ciento), el 25 por ciento a mixtas (0-42 por ciento) y secundarias el 4,5 por ciento (0-13,3 por ciento). Los estudios de incidencia realizados en la población de Rochester (Estados Unidos) no han encontrado variación en la incidencia estacional entre los años evaluados (1960 a 1974). La esperanza de vida (50 por ciento de sujetos fallecidos) de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer es de 8 años, variando el rango entre 2 a 20 años.

Importancia socio-sanitaria, morbilidad, mortalidad y coste4
Debido al envejecimiento progresivo de la población de los países desarrollados, y por el incremento progresivo de este proceso con la edad, la Enfermedad de Alzheimer constituye uno de los principales problemas de Salud Pública, por lo que se prevee un incremento muy importante de la prevalencia de este proceso en los próximos años. Los principales indicadores socioeconómicos de esta enfermedad en los Estados Unidos, que se listan a continuación, muestran la importancia sociosanitaria de ésta: • 4 millones de pacientes. • 14 millones de afectados previstos para el año 2050. • 1 de cada 10 personas con 65 años y 1 de cada 2 con 85 años tienen Enfermedad de Alzheimer. • La mitad de las personas ingresadas en residencias padecen Enfermedad de Alzheimer. • Coste de 100.000 millones de dólares/año en cuidados. • 26.000 millones de dólares en horas de trabajo perdidas por los cuidadores dedicados a estos pacientes. • Gasto en investigación de 500 millones de dólares. El aumento en el número de sujetos con demencia senil se debe a la conjunción de tres factores: asociación demencia-edad, envejecimiento de la sociedad y recientemente, la aparición de tratamientos médicos que alargan la supervivencia de pacientes con demencia pero no son capaces de curar esta enfermedad. El motivo principal de la importancia que despiertan los problemas relacionados con el envejecimiento en las sociedades desarrolladas es demográfico: la expectativa de vida media de 1900 (40 años) a 1990 (más de 80 años) se ha duplicado. En la actualidad el segmento de la pirámide de población que más se expande es el correspondiente a los mayores de 75 años, mientras que la base se reduce drásticamente por la caída de la natalidad. Si la tendencia se mantiene, y todo apunta a ello, la pirámide se transformará en unos 40 años en un trapecio con la cabeza ancha, correspondiente a la franja actual de 1-25 años (por la alta natalidad de los años 60-70), con una base estrecha. Este incremento en la esperanza de vida en los países desarrollados, iniciado en el siglo XX, se corresponde con el retroceso de las enfermedades infecciosas: las enfermedades crónicas y degenerativas han sustituido a las enfermedades infecciosas y parasitarias. La investigación médica no ha sabido todavía ofrecer soluciones a este tipo de enfermedades, lo que está llevando a la situación de "epidemia de enfermedades crónicas". Consciente de este problema el presidente Bush declaró la década de los 90 como la "década del cerebro", en un intento de impulsar la carrera de la investigación de estas enfermedades, de modo similar a como se hizo en los años 60 con la carrera espacial. En nuestro país la situación sociosanitaria es similar. En 1994, existían en España más de 300.000 personas afectadas por esta enfermedad, que constituye la cuarta causa de muerte en los países occidentales, precedido solo por la cardiopatía isquémica, el cáncer y la enfermedad vascular cerebral. Mediante extrapolación de estimaciones la cifra de personas con demencia senil se duplicará en el año 2021. La Enfermedad de Alzheimer es como puede preveerse, por tanto, objeto de una enorme investigación. Los conocimientos que se tienen de esta enfermedad pueden considerarse como un rio largo y caudaloso. Largo por cuanto está siendo objeto de estudio desde hace casi un siglo. Caudaloso por cuanto a medida que aumenta en su longitud, está aumentado en el caudal de conocimientos, por la afluencia de gran número de técnicas al conocimiento de esta enfermedad. Ramas muy diferentes de la biología y de la Medicina están aportando contínuamente su investigación al conocimiento de la Enfermedad de Alzheimer, desde técnicas genéticas, celulares, bioquímicas, a especialidades como la psicología, la nutrición, etc., por lo que no existe un aspecto de la biología humana que no haya sido investigado en esta enfermedad. Como no es posible en una revisión sobre esta enfermedad tocar todos los temas relacionados con ella, la intención de este trabajo está enfocado a tres puntos: la revisión de los conocimientos básicos, históricos, anatomopatológicos y clínicos, el inventario de las herramientas de trabajo práctico para el manejo clínico de estos pacientes y finalmente la descripción de los detalles más recientes de la investigación de la enfermedad, desde los hallazgos de la genética, los modelos animales transgénicos y los nuevos tratamientos, algunos ya aplicados como los inhibidores de la colinesterasa y otros en desarrollo como la vacuna contra la enfermedad.
Etiopatogenia
Por el momento no se conoce la causa de la Enfermedad de Alzheimer, por lo que la aproximación a la etiopatogenia de esta enfermedad proviene de los hallazgos de los estudios epidemiológicos y de los estudios de casos y controles.
A partir de estudios epidemiológicos, los factores de riesgo asociados de forma positiva o negativa con la Enfermedad de Alzheimer son: 1) la existencia de antecedentes familiares de esta enfermedad (+) y 2) el antecedente de traumatismo craneal (+). Otros factores se han asociado de forma inconsistente o contradictoria como: tabaquismo (+/-), nivel educacional (-), hipertensión arterial (+) e ingesta de antiinflamatorios (-) o antioxidantes (-) o terapia sustitutiva con estrógenos en la menopausia (-).
La edad es un factor de riesgo para desarrollar Enfermedad de Alzheimer, pero lo es también para desarrollar otras demencias degenerativas, la demencia multiinfarto o procesos neurodegenerativos sin demencia como la enfermedad de Parkinson.

Genética de la Enfermedad de Alzheimer7
Tres son los factores que hacen que la genética tenga una importancia principal en la Enfermedad de Alzheimer. De una parte está el interés creciente de la población por conocer de una manera lo más exacta posible el riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer en función de la existencia de antecedentes familiares de esta enfermedad. En segundo lugar, los avances de la biología molecular y de la genética han permitido, mediante el estudio genético de familias con Enfermedad de Alzheimer, el conocimiento de genes codificadores de proteínas implicadas en la génesis de la Enfermedad de Alzheimer. Finalmente, la construcción de ratones transgénicos ha permitido disponer de modelos animales en los que buscar mecanismos patogénicos o ensayar nuevos tratamientos.
Desde los estudios epidemiológicos realizados en los años 80, se conoce que la Enfermedad de Alzheimer tiene un importante componente genético. En estos estudios sobre factores de riesgo de Enfermedad de Alzheimer se ha evidenciado que el factor de riesgo más importante es la existencia de un familiar en primer grado con esta enfermedad. Según el estudio EURODEM8, el riesgo relativo en este caso es de 3,5 (i.c. 95 por ciento: 2,6-4,6). En individuos con dos o más parientes en primer grado afectados este riesgo se incrementa hasta 7,5 (3,3-8,7).
Desde el punto de vista genético, se habla de Enfermedad de Alzheimer esporádica, cuando no existen familiares con la misma enfermedad y Enfermedad de Alzheimer familiar cuando existen otros familiares. Dentro de las formas familiares, los antecedentes pueden ser vagos (1 hermano, padre o primo) o puede tratarse de una forma hereditaria autosomal dominante, con varios miembros afectados en la familia (Enfermedad de Alzheimer hereditaria). La primera, Enfermedad de Alzheimer familiar, aparece hasta en un 50 por ciento de los casos. La segunda, Enfermedad de Alzheimer hereditaria aparece en un 2,5-5 por ciento de las series. La genética molecular ha permitido explicar en parte la influencia de la herencia. El avance en las técnicas de biología molecular ocurrido en los últimos años ha hecho que la Enfermedad de Alzheimer hereditaria haya sido objeto de una fortísima investigación. Al no existir diferencias entre la Enfermedad de Alzheimer esporádica y las formas familiares, los descubrimientos genéticos de las formas familiares pueden aplicarse a las formas esporádicas, mucho más frecuentes. Esto ha hecho que se investigen las formas hereditarias y que mediante técnicas de análisis de ligamiento, se haya podido localizar y después aislar genes implicados en la Enfermedad de Alzheimer.
El primer gen responsable de esta enfermedad aislado fue el de la APP localizado en el cromosoma 21. Al descubrimiento de este gen se llegó por dos vías: de un lado la sospecha de un gen involucrado en la Enfermedad de Alzheimer localizado en el cromosoma 21 dado la frecuente y precoz aparición de esta enfermedad en sujetos con trisomia del cromosoma 21 y, por otra parte, al encontrarse que el Ab, la proteína contenida en las placas seniles, proviene de una proteína precursora, la APP (amyloid precursor protein). Rapidamente, se vió que existían familias en las que este gen no era responsable de la enfermedad. Mediante técnicas de análisis de ligamiento, se vió que estas familias presentaban Enfermedad de Alzheimer por un gen localizado en el cromosoma 14 en unos casos y en el cromosoma 1 en otros, existiendo otras familias en las que no existía ligamiento a estos loci, que además presentaban la particularidad de que en ellas la enfermedad aparecía de forma más tardía. En estas familias se ha visto que el gen responsable es el de la apolipoproteina E (APOE). Con el aislamiento de los genes responsables en estas familias, se ha visto que existen 2 formas hereditarias de Enfermedad de Alzheimer. De una parte unas formas de inicio precoz (30-50 años) producidas por mutaciones en genes de los cromosomas 21,14 y 1 (APP, presenilina 1 y presenilina 2) y las formas de inicio tardío, asociadas al gen de la APOE. Todas estas formas cubren aproximadamente el 50 por ciento de los casos familiares, por lo que todavía quedan genes por conocer. La Tabla II muestra la frecuencia aproximada de los casos esporádicos y familiares. En el caso de la Enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio antes de los 60 años, en algunas ocasiones se ha encontrado que se deben a mutaciones en las presenilinas.
Las mutaciones en la APP y presenilinas son determinísticas, esto es, siempre que el sujeto es portador de la mutación va a padecer la enfermedad al llegar a la edad de inicio de la misma. En cambio, los polimorfismos de la APOE se comportan como probabilísticos, lo que quiere decir que aumentan la probabilidad de padecer la enfermedad, pero hay sujetos portadores de un genotipo de riesgo (APOE e4) que viven más de 90 años sin haber desarrollado la enfermedad. La edad de aparición de la enfermedad va a ser diferente según la mutación presente. Como ya se ha señalado, las mutaciones en el gen de la APP y presenilinas generan Enfermedad de Alzheimer antes de los 60 años (Enfermedad de Alzheimer precoz).
Mutaciones en el gen de la APP. Las mutaciones en el gen de la APP son raras, dentro de las formas autosomal dominantes. Han sido descritas únicamente en varias familias en Gran Bretaña, Finlandia, Suecia, Italia, Japón y los EEUU. Están localizadas en los exones 16 y 17, que son los que codifican el segmento que genera el péptido Ab, generalmente en los extremos o en la parte central del péptido, donde actuan las secretasas o enzimas que cortan la APP. Las mutaciones descritas en este gen generalmente producen Enfermedad de Alzheimer de edad de aparición entre 40 y 55. La más frecuente es la mutación APP717. En alguna familia con esta mutación se han encontrado cuerpos de Lewy corticales, asociados a placas seniles, lo que pone en evidencia que ambos procesos están relacionados. En el caso de las mutaciones APPGlu697 y 698, la clínica es de hemorragias cerebrales corticales múltiples secundarias a depósito de material amiloide en los vasos de pequeño calibre de leptomeninges y corteza (angiopatía amiloide familiar), con hematomas cerebrales espontáneos, corticales (los hematomas cerebrales más comunes son secundarios a hipertensión, y generalmente tienen una localización subcortical o cerebelosa), en sujetos de edades entre 40 y 50 años. En el caso de la mutación 677, la clínica es de demencia senil tipo Enfermedad de Alzheimer, asociada a hematomas cerebrales múltiples.

Tabla II.Frecuencia y tipos de enfermedad de alzheimer, según la edad de inicio


%
gen
Menores de 60 años: (5-10%)


E. de Alzheimer precoz esporádica
2,5%
PS
E. de Alzheimer precoz familiar
2,5%<1%
PSAPP
Mayores de 60 años: (90-95%)


E. de Alzheimer precoz esporádica
40%45%
APOE Desconocido
E. de Alzheimer precoz familiar
5%2,5%
APOE Desconocido
Mutaciones en la presenilina 1 (Ps-1). La Ps-1 es una proteína con siete dominios transmembrana, codificada por un gen localizado en el cromosoma 14. Su función por el momento no se conoce, si bien recientemente se ha descrito que puede ser la g-secretasa, uno de los enzimas que metabolizan la APP. Otras posibles funciones serían la actividad como un canal de membrana o/y un papel durante el desarrollo embrionario similar a la de la proteína Notch-3. Se han descrito más de 50 mutaciones en esta proteína, que producen Enfermedad de Alzheimer familiar autosomal dominante, de inicio entre los 30 y 50 años, siendo las mutaciones en la Ps-1, la causa más frecuente de Enfermedad de Alzheimer hereditaria. El caso más joven de Enfermedad de Alzheimer descrito es secundario a esta mutación, presentando Enfermedad de Alzheimer a los 27 años. Además de Enfermedad de Alzheimer, se ha descrito una familia con una delección en la Ps-1, con clínica de paraparesia espástica familiar.
Mutaciones en la Presenilina 2 (Ps-2). La Ps-2 es una proteína transmembrana con una secuencia similar a la Ps-1, codificada por un gen localizado en el cromosoma1. No se conoce la función de esta proteína. Se han descrito 5 mutaciones en este gen, que producen Enfermedad de Alzheimer familiar en edades entre los 30 y 65 años (por tanto presentando unos límites de edad más amplios que las anteriores mutaciones).
Apolipoproteina E. La apolipoproteina E es una lipoproteína transportadora de colesterol de los quilomicrones al hígado. Su secuencia de aminoácido presenta diversos polimorfismos (desde el punto de vista genético se habla de polimorfismo cuando una mutación se presenta en más del 1 por ciento de la población). Los polimorfismos más frecuentes en la población son el polimorfismo e3 (presente en el 80 por ciento de la población española), y los polimorfismos e2 y e4 (presentes en el 5 y 15 por ciento de la población española). Desde los estudios de Alan Rose en 1995, se conoce que el polimorfismo e4 es más frecuente en la Enfermedad de Alzheimer que en la población general (aparece en el 50 por ciento de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer). Esto se debe a que la presencia de este polimorfismo adelanta en aproximadamente 10 años la aparición de la Enfermedad de Alzheimer. La existencia de este polimorfismo de un modo homocigoto, esto es siendo los 2 alelos e4, aumenta aún más el riesgo de tener Enfermedad de Alzheimer. Por el contrario, si bien en esto hay algún estudio contradictorio, la presencia del polimorfismo e2 parece que disminuye el riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer. La influencia de estos polimorfismos para padecer Enfermedad de Alzheimer parece seguir un patrón aditivo, siendo el riesgo mayor en sujetos e4/4, luego 4/3, 3/3,4/2,3/2 y 2/2 por este orden.
Otros polimorfismos. En los últimos 5 años se han examinado un gran número de polimorfismos respecto a un posible papel protector o favorecedor de desarrollar Enfermedad de Alzheimer, con resultados contradictorios. Estos polimorfismos son variantes genéticas de diferentes genes candidatos (genes con posibilidad de estar implicados en el desarrollo de la enfermedad). Algunos de estos candidatos lo son por estar implicados en la degradación de la proteína Ab, como el polimorfismo en el intrón 9 de la presenilina o en la internalización y degradación del Ab, como el de la LRP (proteína receptora de la lipoproteína de baja densidad), la apolipoproteina E, la a1-antichimotripsina o la a2-macroglobulina. La apolipoproteina E y la a2-macroglobulina se unen al Ab formando un compuesto que se une al receptor de la lipoproteína, para ser degradado intracelularmente. Otros polimorfismos están implicados en los mecanismos de inflamación celular como el HLA-A2, o el polimorfismo de la interleukina 1 y la interleukina 6, o estimulan la acción de las secretasas (Figura 1). El que en algunos estudios estos polimorfismos no se encuentren asociados a la Enfermedad de Alzheimer, puede deberse a que exista un riesgo diferente según factores raciales o ambientales, o bien a que alguno de los resultados positivos se traten de falsos positivos secundarios al examen de múltiples hipótesis. En cualquier caso, es preciso considerar que estos polimorfismos por si solos no llegan a causar Enfermedad de Alzheimer, siendo necesaria la interacción de varios de ellos o de uno de ellos con algún factor ambiental. En los próximos años, se aclarará cuales de todos estos polimorfismos están realmente implicados en la génesis de la Enfermedad de Alzheimer y cuales son meramente resultado de una sobreexplotación estadística de datos, y sobre todo cual es la interacción entre los diversos polimorfismos y los factores ambientales.
La genética de la Enfermedad de Alzheimer en la práctica clínica. Con una frecuencia cada vez mayor, los familiares de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer preguntan sobre los riesgos de que la enfermedad sea hereditaria. Con los conocimientos actuales no es posible en la mayoría de los casos dar una respuesta completa a esta pregunta, pero si podemos orientar según lo que se ha expuesto anteriormente. Lo primero que debemos investigar es si han existido otros casos en la familia. En el caso de que nos encontremos con una forma hereditaria dominante (varios miembros en la familia, inicio precoz), se puede orientar al paciente a un centro especializado en el estudio genético de la Enfermedad de Alzheimer, para investigar mutaciones en los genes de la APP, Ps-1 y Ps-2. Este tipo de estudios, dada la rareza de estas familias (aproximadamente el 1-2 por ciento de los casos de Enfermedad de Alzheimer), únicamente se realizan en pocos centros, habitualmente en el contexto de proyectos de investigación, más que de asistencia clínica. Si los estudios genéticos de un familia de este tipo dieran como resultado la existencia de una mutación causal, es posible entonces con relativa facilidad estudiar otros miembros de la familia ya que su estudio no sería buscar todas la posibles mutaciones sino aquella que se ha encontrado en esa familia. Nos encontramos en este caso con una situación similar a la del diagnóstico genético de otras enfermedades neurológicas, del tipo del corea de Huntington. Hay que diferenciar si el estudio genético se hace a un paciente con síntomas clínicos, en cuyo caso es una prueba de diagnóstico más, o si se hace a un familiar sin síntomas clínicos que quiere conocer su situación futura (diagnóstico presintomático). En este caso, es preciso un completo consentimiento informado y una evaluación psicológica y eventual apoyo posterior a la comunicación del resultado.
Pero la situación más frecuente es la información a familiares de pacientes con Enfermedad de Alzheimer, de aparición senil, con o sin antecedentes familiares. En el caso de ausencia de antecedentes familiares, aunque el riesgo está aumentado, este aumento es en el ámbito de poblaciones, y a nivel individual el aumento de riesgo no es predecible. Si existen antecedentes familiares, pero no un patrón hereditario, sino otro u otros individuos en la familia con Enfermedad de Alzheimer, si la edad de aparición es tardía (a partir de los 65 años), hay aumento de riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer, pero no cuantificable en la actualidad. Para tranquilidad de los pacientes, cuanto mayor es la edad de aparición de la Enfermedad de Alzheimer, menor es el riesgo familiar, por cuanto al ser la incidencia de Enfermedad de Alzheimer mayor con la edad, cuando más longevos son los familiares más probabilidad hay de tener varios casos esporádicos en la misma familia.
Animales transgénicos9
Los modelos animales son esenciales para el progreso de la investigación sobre una enfermedad. Aunque existen modelos animales naturales de Enfermedad de Alzheimer, como los primates añosos, la construcción de animales transgénicos supone una enorme ventaja porque permite disponer de modelos murinos de bajo coste y fácilmente reproducibles para la investigación de la fisiopatología y los tratamientos experimentales de la Enfermedad de Alzheimer.
Los animales transgénicos son animales, generalmente ratones, ratas o cobayas, a los que en los primeras fases del embrión se les introduce mediante inyección intranuclear un gen o parte del de otra especie, junto con un secuencia promotora de la expresión de este gen. En el caso de la Enfermedad de Alzheimer se han construido diferentes transgénicos con el gen de la APP humana, normal o con alguna mutación que produce la Enfermedad de Alzheimer, el gen de la presenilina o el de la proteína tau. Además mediante cruces entre animales transgénicos puede producirse animales doblemente transgénicos, por ejemplo con mutaciones para APP y presenilinas. Un modelo alternativo al transgénico es el knockout, en el cual lo que hay es una inhibición en la expresión del gen a examinar, lo que permite conocer la función de esta proteína.
En ratones transgénicos para APP se ha encontrado un aumento de los niveles cerebrales de Ab42, con depósito de ésta en forma de placas seniles. En algunos modelos se han encontrado neuritas distróficas, pero hasta la fecha no se encuentran ovillos neurofibrilares. Además, en estos modelos, se encuentran las mismas lesiones oxidativas que en el cerebro de humanos con Enfermedad de Alzheimer. Los transgénicos con presenilina también tienen aumento de los niveles de Ab así como placas seniles. La combinación de transgénicos con APP y presenilinas produce niveles aún mayores de Ab, mientras que de la combinación de transgénicos con APP y tau produce ratones en los que hay lesiones semejante a los ovillos neurofibrilares.
Los ratones knockout permiten evaluar la función de las proteínas no expresadas. El ratón knockout para presenilinas fallece en los primeros minutos de vida por malformaciones del desarrollo, lo que indica una función de esta proteína en la embriogénesis. Por otra parte el ratón transgénico para APP pero knockout para APOE desarrolla menos depósitos de amiloide, lo que apoya un papel de esta proteína en el depósito de amiloide.

Alteraciones oxidativas en la Enfermedad de Alzheimer10
El tejido cerebral es especialmente sensible a los radicales libres debido a su alto consumo de oxígeno, abundante contenido de lípidos y relativa escasez de enzimas antioxidantes comparada con otros tejidos. Además, las neuronas son células postmitóticas, que no van a dividirse, por lo que gradualmente van a acumular el daño oxidativo con el tiempo.
Hay una amplia y creciente evidencia de que el daño de lípidos, carbohidratos, proteínas y ADN por radicales libres está implicado en la muerte neuronal en la Enfermedad de Alzheimer. En cerebros de autopsias de estos pacientes, está aumentada la peroxidación de los lípidos, disminuidos los ácidos grasos poliinsaturados y aumentado el 4-hydroxineneno, un aldehido neurotóxico producto de la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados. Además, se ha encontrado aumento en la oxidación de las proteínas y una disminución marcada en enzimas sensibles a la oxidación, glutamina sintetasa y creatinkinasa y en la oxidación del ADN, con aumento especialmente de 8-hidroxi-2-deoxyguanosina. Estos productos de oxidación de lípidos y ADN también se han encontrado aumentados en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Enfermedad de Alzheimer.
Pese a lo anterior, los datos sobre el papel de antioxidantes de la dieta como protectores de desarrollo de esta patología son escasos, contradictorios o no han sido validados por equipos independientes. Existen diversos trabajos sobre los niveles de vitaminas antioxidantes en plasma o líquido cefalorraquídeo en estos pacientes, que muestran que éstos no difieren de los valores encontrados en la población general. Sin embargo en el trabajo multicéntrico sobre el papel protector de tratamiento con vitamina E (a-tocoferol), la ingesta de vitamina E retrasaba la progresión de la enfermedad respecto a los tratados con placebo, lo que apunta a un posible papel protector de los antioxidantes como preventivos de desarrollar esta enfermedad.

Inflamación y Enfermedad de Alzheimer11,12
En los estudios epidemiológicos hay diversas evidencias de la influencia de la inflamación en esta enfermedad, como son la existencia de menor prevalencia de Enfermedad de Alzheimer entre pacientes con ingesta crónica de antiinflamatorios, debido a la presencia de enfermedades reumáticas. Además, aunque la Enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa y en estas enfermedades no hay inflamación en la anatomía patológica, este concepto se refiere a infiltrados inflamatorios. Sin embargo existen evidencias más sutiles de inflamación en las placas seniles como son la presencia de depósitos de complemento en ellas, o de activación de la microglía. Por último, parece que la interleukina 1 y la interleukina 6 influyen en la expresión de la proteína precursora de amiloide.

Estrógenos y Enfermedad de Alzheimer13
Los estudios epidemiológicos han encontrado que mujeres postmenopáusicas en tratamiento con terapia sustitutiva con estrógenos, tienen un riesgo relativo de padecer la Enfermedad de Alzheimer un tercio menor que mujeres de la misma edad que no han recibido esta terapia. Dado el papel fundamental que el acúmulo de Ab tiene en esta enfermedad, parece lógico pensar que el mecanismo de actuación de los estrógenos sea a través de la inhibición del acúmulo de este péptido. Uno de los mecanismos que explican esto se revisa más adelante en el apartado de etiopatogenia, al señalarse que los estrógenos pueden estimular el catabolismo de la proteína precursora de amiloide a través de la vía no amiloidogénica, por la capacidad que tienen de aumentar la actividad de la a-secretasa mediada por el aumento de la protein kinasa C. La capacidad de los estrógenos de modular el metabolismo de Ab en el cerebro in vivo ha sido examinado en dos modelos animales: en cobayas la ovarectomia se ha asociado con mayores niveles de depósito de Ab cerebral, siendo posible evitar este aumento si se trataba al animal preventivamente con 17b-estradiol. De modo parecido, la ovarectomía de los ratones transgénicos aumenta los depósitos de Ab si se realiza en una edad en la que los depósitos todavía sean incipientes. Estos dos estudios apoyan que el cese de la estimulación estrogénica en mujeres postmenopáusicas favorezca el depósito de Ab.
El estradiol también puede modificar otros factores que contribuyen al depósito de Ab y la formación de material fibrilar, incluyendo el procesamiento de Ab soluble a una forma agregada, y la asociación de Ab a otras moléculas que intervienen en la acumulación de Ab y su acción tóxica, como la a1-antichimotripsina, el heparan sulfato proteoglicano y la apolipoproteina E. Posiblemente, el estradiol pudiera tener incluso la capacidad de prevenir la Enfermedad de Alzheimer a través de otros mecanismos independientes de los cambios que induce en el metabolismo de la proteína Ab, a través de un papel modulador de factores neurotróficos o sus receptores o mediante su acción antioxidante o de una forma más distante a través de una acción sobre el flujo cerebral, la entrada de glucosa en el sistema nervioso, los lípidos y la arteriosclerosis, la coagulación y capacidad fibrinolítica, o por mecanismos inflamatorios o inmunitarios. Estudios in vitro han encontrado una protección de los estrógenos frente al estrés oxidativo, los neurotransmisores excitotóxicos y la isquemia. Además los estrógenos promueven el crecimiento de las prolongaciones neuronales, la plasticidad sináptica y la potenciación a largo plazo, procesos implicados en la memoria. Finalmente, se ha visto que tras lesiones del núcleo de Meynert, los estrógenos pueden incrementar los niveles de marcadores colinérgicos.
Todavía no se conoce si esta respuesta se debe a activación de los receptores a estrógenos cerebrales o está mediada por otros mecanismos independientes de los receptores de estrógenos. En el sistema nervioso existen neuronas con receptores para estrógenos, andrógenos o ambos, tanto en la mujer como en el hombre. En el núcleo basal de Meynert, el centro colinérgico cerebral, hay neuronas con receptores para el estradiol circulante. Los receptores de estrógenos se colocalizan con receptores para el factor de crecimiento nervioso (NGF) en las neuronas colinérgicas del núcleo basal. Por todo esto la disminución de estrógenos postmenopáusica podría empeorar la pérdida neuronal y reducir el umbral para la aparición de síntomas clínicos en estos casos.
Además de estos resultados experimentales, existen evidencias epidemiológicas de un papel beneficioso de los estrógenos. En mujeres postmenopáusicas se han descrito diversos síntomas cognitivos y afectivos, como dificultad de concentración y memoria, disminución de la atención y tendencia a la irritabilidad y depresión. Varios estudios han demostrado una capacidad de los estrógenos de revertir la sintomatología depresiva en mujeres postmenopáusicas. También se ha comprobado en mujeres con menopausia postcirugía, una mejoría en la memoria, el razonamiento abstracto y la velocidad de pensamiento, tras el inicio de una terapia sustitutiva, pero en un segundo estudio esto no se pudo demostrar. Actualmente se está llevando a cabo dos estudios para aclarar estos aspectos: el estudio WHI (Women's Health Initiative) con 8.500 mujeres de edad superior a 64 años, cognitivamente normales a las que se les está suministrando terapia hormonal sustitutiva y se les realizará un seguimiento durante cinco años. El segundo estudio se está realizando en mujeres con mayor riesgo de Enfermedad de Alzheimer basado en la presencia de un pariente en primer grado con Enfermedad de Alzheimer.
A pesar de lo anterior, los estudios epidemiológicos acerca de la relación entre terapias con estrógenos y Enfermedad de Alzheimer han obtenido resultados contradictorios. En un metaanálisis que incluye 10 estudios sobre el tema, ocho de casos y controles y dos prospectivos observacionales, se encuentra que el riesgo de Enfermedad de Alzheimer en mujeres postmenopáusicas que tomaban estrógenos sustitutivos se reducía un 29 por ciento. Dos estudios de casos y controles realizados posteriormente encontraban una reducción aún mayor, del 58 por ciento al 72 por ciento. Sin embargo, no se puede concluir con seguridad un efecto beneficioso de este tratamiento dado que las mujeres con este tratamiento presentaban un nivel socioeconómico y cultural más alto, lo que podía confundir los resultados.
Respecto a mujeres con Enfermedad de Alzheimer los resultados de los estudios llevados a cabo hasta la fecha no son concluyentes. Un estudio doble ciego randomizado controlado con placebo, llevado a cabo con doce pacientes con Enfermedad de Alzheimer, ha demostrado un efecto beneficioso del estradiol en parche transdérmico, en varias medidas de atención y memoria a las ocho semanas de tratamiento. Por el contrario existen otros tres estudios con resultados negativos. La explicación puede encontrarse en un diferente efecto según la vía de administración sea oral o transdermal, o que en los estudios negativos el seguimiento haya sido más largo con posibilidad de regulación posterior de los receptores de estrógenos. Otra hipótesis es que la intervención con estrógenos sea eficaz sobre todo en los periodos perimenopáusicos o menopáusicos precoces. Queda además por dilucidar el papel de la progesterona añadida al tratamiento y el uso de tratamientos alternativos.
Los datos referentes a los andrógenos son más escasos. Conocer el papel protector de los andrógenos se complica por la transformación de los andrógenos en estrógenos por aromatización. Existen algunos datos en animales que también apoyan un papel beneficioso de estas hormonas en la Enfermedad de Alzheimer, como la existencia de un mayor volumen del hipocampo en relación con la presencia de andrógenos. La testosterona, y también los estrógenos, incrementan la expresión de los receptores 5-HT-2A, efecto quizás mediado por la aromatización a estradiol, ya que la dihidrotestosterona no presenta este efecto. Aunque no hay una relación directa entre la andropausia y depresión o la aparición de déficits cognitivos, existe la posibilidad de que en estos casos la administración de andrógenos podría revertir alguno de estos déficits. Sin embargo, los importantes riesgos que produce esta terapia, desde incremento del riesgo de cáncer de próstata, alteraciones en la viscosidad sanguínea o incluso cambios en la conducta, con mayor tendencia a la violencia y aumento de la libido, hacen que la prudencia aconseje evitar esta terapia.

Otros factores patogénicos
Otros factores implicados en diferentes estudios son la existencia de antecedentes de traumatismos craneales, la existencia de factores de riesgo vascular como cardiopatía isquémica e hipertensión, la presencia de diabetes, un menor grado de educación y los antecedentes de determinadas infecciones virales. Como factores protectores se han señalado en algunos estudios el antecedente de tabaquismo.
Los traumatismos craneales se han encontrado que aumentan el riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer en estudios de casos y controles. Se ha visto que el antecedente de traumatismo es más frecuente en sujetos con Enfermedad de Alzheimer que en la población general. Existen dos estudios que apoyan esta hipótesis como son la existencia de placas amiloides en sujetos que fallecieron tras estar en coma prolongado después de un traumatismo craneal grave y en segundo lugar la mayor presencia de lesiones cerebrales y alteraciones cognitivas en sujetos con el genotipo APOE e4 tras padecer un traumatismo craneal o en boxeadores.
Los factores de riesgo vascular, como la hipertensión o la presencia de cardiopatía isquémica, y la diabetes se han relacionado en estudios de cohorte con un mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer. No está claro la causa de esto, pero parece que en sujetos con igual número de placas seniles, la presencia de lesiones vasculares se correlaciona con un mayor grado de demencia. Respecto a la diabetes, la diabetes del adulto se ha relacionado con mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer, sin que se sepa si esto ocurre por un mecanismo vascular o a través de un mecanismo propio, bien por una acción trófica de la insulina sobre la neurona, mediada por el receptor de la insulina, bien porque la insulina y el péptido Ab compitan por el mismo sistema de degradación o por la posibilidad de un efecto de lesión producido por hipoglucemia.
Recientemente se ha encontrado que la Enfermedad de Alzheimer es menos frecuente a medida que aumenta el desarrollo intelectual del sujeto y su grado de educación. Un estudio realizado en una comunidad de monjas, que compartían factores ambientales pero diferían en el nivel de estudios, mostró una menor frecuencia de Enfermedad de Alzheimer a medida que aumentaba el nivel educativo. No se conoce tampoco cual es la causa de esto, planteándose la posibilidad de que en sujetos con mayor nivel intelectual exista un mayor desarrollo de sinapsis, lo que conduzca a que aunque la enfermedad aparezca al mismo tiempo, exista una mayor reserva que haga que los síntomas se evidencien más tarde.
Finalmente, durante años se ha mantenido la idea de una menor frecuencia de Enfermedad de Alzheimer entre los fumadores señalándose un papel protector del tabaco, a través del estímulo nicotínico mantenido. Sin embargo, estudios epidemiológicos recientes no solo han descartado una protección del tabaco, sino que parece que el tabaquismo puede estar relacionado con un mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer.
Fisiopatología

El estudio bioquímico molecular de las alteraciones patológicas presentes en la Enfermedad de Alzheimer ha sido clave para comprender la patogenia de esta enfermedad. Según la hipótesis de la cascada de amiloide, la proteína Ab contenida en las placas seniles, originaría los fenómenos de acúmulos protéicos que forman las placas seniles, los ovillos neurofibrilares, las neuritas distrófica y la degeneración y muerte neuronal. Las lesiones neuronales se inician en aquellas localizaciones anatómicas correspondientes al sistema colinérgico, lo que origina el déficit colinérgico responsable de gran parte de la clínica de esta enfermedad.

Anatomía patológica de la Enfermedad de Alzheimer14,15
El cerebro de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer se atrofia, lo que se traduce en una pérdida de peso y una disminución de la superficie de las circunvoluciones con aumento de los surcos. El cerebro de estos pacientes pesa entre 1.000 a 1.100 gramos, pero esta disminución de peso es variable con un rango de 900 a 1.400, existiendo solapamiento con el rango de peso de los cerebros normales. La atrofia cortical, que se evidencia mejor al retirar las leptomeninges, suele ser difusa, con preservación relativa de las regiones occipitales. Microscópicamente, las lesiones fundamentales son las placas seniles y la degeneración neurofibrilar con la pérdida neuronal secundaria a estas alteraciones. Además, existen otras lesiones microscópicas de importancia secundaria como la degeneración granulovacuolar de las neuronas, los cuerpos de Hirano o el depósito de amiloide en la pared de los vasos de pequeño y mediano calibre de las leptomeninges y la corteza o angiopatía amiloide.
Las placas seniles son acúmulos extracelulares de proteínas, constituidos por una proteína fundamental (Ab) y otras proteínas menos constantes o en menor concentración (apolipoproteína E, a2-macroglobulina, apolipoproteína J, heparan sulfato proteoglicanos). Según características tintoriales y morfológicas se distinguen dos tipos de placas: las placas difusas y placas neuríticas. Las placas difusas son deposito de material amiloide (proteína Ab de 42 residuos) no fibrilar, lo que hace que no se tiñan por rojo Congo o tioflavina T, visualizándose solo mediante algunas técnicas de plata, y sobre todo mediante tinciones inmunohistoquímicas con anticuerpo contra la proteína Ab de 42 residuos. Se asocian a envejecimiento normal y se considera que no son tóxicas sobre las células del sistema nervioso.
Por el contrario, las placas neuríticas están constituidas por proteína Ab de 40 y 42 residuos, presentan una estructura fibrilar, por lo que se tiñen con tinciones para material amiloide, como el rojo Congo o la tioflavina T, con los que presentan birrefringencia con la luz polarizada, además de con tinciones de plata y con inmunohistoquímica con anticuerpos anti proteína Ab de 40 y 42 residuos.
Las placas neuríticas pueden a su vez diferenciarse en placas primitivas y placas clásicas según su grado de evolución. Las placas primitivas están constituidas por un núcleo de material amiloide y una serie de neuritas (prolongaciones nerviosas) distróficas que las atraviesan. Las placas clásicas presentan una estructura similar a las placas primitivas pero asocian una corona de astrocitos y microglía reactiva que las rodea. El grado extremo de desarrollo lo constituyen las placas quemadas formadas solo por el núcleo o core de amiloide.
La degeneración neurofibrilar u ovillos neurofibrilares está formada por agregados intracelulares de proteína tau anormalmente fosforilada. La relación entre el número de placas seniles y los ovillos neurofibrilares no es lineal existiendo variaciones con un gran número de placas seniles y escasos ovillos y lo contrario.
Las alteraciones anatómicas de la Enfermedad de Alzheimer no se localizan por igual en todo el cerebro ni aparecen al mismo tiempo en todas las zonas afectadas. Los ovillos neurofibrilares aparecen inicialmente en el cortex entorinal, afectándose luego el hipocampo y el núcleo basal de Meynert, y finalmente las áreas de asociación del neocortex. Por el contrario, las placas seniles son más precoces y frecuentes en el neocortex.
Contra lo que puede esperarse para el diagnóstico anatomopatológico de la Enfermedad de Alzheimer no basta la existencia de las alteraciones descritas. Ello se debe a que con el envejecimiento es normal la presencia en un cierto grado de estas alteraciones (placas seniles y ovillos neurofibrilares) con lo que las lesiones de la Enfermedad de Alzheimer no siguen un patrón de todo o nada, siendo la cuestión el conocer cuál es en cada caso el número de lesiones necesarias para justificar la presencia de una alteración cognitiva. Por ello, se han planteado diversos criterios diagnósticos con unos determinados puntos de corte. Inicialmente consideraba la presencia de placas seniles corregidas para la edad del sujeto (criterios de Khachaturian) señálandose como patológico la existencia de 8 ó más placas/mm2 para pacientes de 50-65 años, 10 ó más placas/mm2 para pacientes de 66-75 años y de 15 ó más para pacientes mayores de 75 años, sin considerar el tipo de placa ni la localización. Posteriormente se modificaron estos criterios, señalándose que las placas debían de teñirse mediante tinciones como tinción de Gallyas (tinción de plata que no tiñe las placas difusas), y así mismo que debía considerarse la presencia de degeneración neurofibrilar y sobre todo considerarse que el sujeto presentase clínica de demencia (Criterios del CERAD). Recientemente, se ha señalado que la degeneración neurofibrilar se correlaciona mejor con el grado de demencia del sujeto, y Braak y Braak, establecieron una gradación en la aparición de los ovillos neurofibrilares (desde el cortex entorinal a hipocampo y luego a neocortex). Considerando lo anterior, se han establecido unos nuevos criterios de diagnóstico que funden los criterios del CERAD con la clasificación que establecen los Braak, en los criterios del Reagan Institute.

Mecanismos patogénicos. La hipótesis del amiloide
El estudio de las anomalías anatómicas presentes en la Enfermedad de Alzheimer ha permitido discernir los mecanismos patogénicos de la enfermedad. Las placas seniles están formadas por una proteína fundamental (Ab) de 40-42 aminoácidos, siendo la Enfermedad de Alzheimer una amiloidosis. Por amiloide se entiende el acúmulo de diferentes proteínas, que tienen en común su estructura bplegada, que le confiere una afinidad especial por el colorante rojo Congo, en las preparaciones histológicas. El material amiloide se puede depositar de forma generalizada por todo el organismo (amilodosis sistémicas, como la amiloidosis secundaria a infecciones crónicas) y amiloidosis confinadas a un determinado órgano (amiloidosis localizadas, como la angiopatía amiloide cerebral, en la que hay acúmulo de material amiloide en la capa media de las arterias cerebrales y leptomeníngeas). En todas las amiloidosis existe una proteina fundamental, que en el caso de la Enfermedad de Alzheimer es la proteina Ab. La Enfermedad de Alzheimer se considera una amiloidosis por cuanto se produce por el acúmulo de un material con características tintoriales de amiloide formando las placas seniles.
En 1984 Glenner y Wong aislaron y secuenciaron la proteína fundamental de las placas seniles, una proteína de 40 a 42 aminoácidos que llamaron b proteína, y que más tarde pasó a denominarse A4, por su tamaño de 4 Kilodalton, o finalmente Ab o amiloideb. Una vez conocida su secuencia, se pudo construir una sonda de ADN, que se hibridó con su complementario en el genoma, encontrándose que la proteína Ab, era solo una parte de una proteína de mayor tamaño, llamada proteína precursora de amiloide, de la que se deriva mediante proteolisis. La APP, se codifica por un gen localizado en el cromosoma 21, formado por 18 exones, existiendo 7 isoformas, que se producen por procesamientos alternativos de estos exones. Estas isoformas tienen un tamaño de 365,563,695,714,751 y 770 aminoácidos. De todas ellas parece que las isoformas 751 y 770 son las que más importancia tienen en la Enfermedad de Alzheimer, dado que el resto o no contienen la secuencia Ab y por lo tanto no pueden generar placas seniles o no se expresan en el cerebro. No se conoce con exactitud cual es la función de la APP in vivo, habiéndose descrito diferentes funciones como inhibidor de proteasas, lo que hace que cuando se ramifique la neurona, las proteasas, que inicialmente abren el camino a esta ramificación cuando son inhibidas se permite la formación de sinapsis estables. A nivel extracerebral la función inhibidora de proteasas interviene en la formación de los coágulos sanguíneos. Otras posibles funciones descritas de la proteína precursora de amiloide son la función como receptor asociado a la proteína G, un papel neurotrófico y de estímulo de crecimiento celular en medio de cultivo.
La APP es un proteína transmembrana, localizada especialmente en las prolongaciones de las neuronas. Su degradación se produce "segregándose" parte de la APP al medio extracelular, por lo que se ha denominado a las proteinas que la degradan "secretasas". La principal vía de rotura de la APP es a través de la a secretasa, que rompe la APP en la zona de peptido Ab, segregándose por tanto restos de APP que no se agregan y por tanto no amiloidogénicos. Existen otras dos secretasas (b secretasa y g secretasa) que rompen la APP en los extremos del peptido Ab, segregándose restos de APP amiloidogénicos. Por tanto, el estímulo de la vía a secretasa, evita la formación de depósitos bamiloides, mientras que la inhibición de esta vía metabólica o el estímulo de la vía de la b y g secretasa origina deposito Ab (Figura 2).
Una vez formado el deposito de amiloide, este deposito parece que ejerce su toxicidad por varios mecanismos, desde aumento de los procesos de oxidación de las membranas a estímulo glutaminérgico y entrada de calcio en la célula. Para que aparezca esta toxicidad, es necesario que la proteína Ab esté en estructura b, no siendo por tanto tóxica si este deposito está en forma de placas difusas (no b). Las placas difusas están constituidas por Ab42, mientras que las placas neuríticas están constituidas por la Ab40 y Ab42. Esta última, está en mayor proporción, pero tiene una menor capacidad de antiagregarse, por lo que parece que la Ab42, hace de núcleo sobre el que se deposita el Ab40.
Dada la importancia que parece tener, el procesamiento de la APP es uno de las principales objetos de la investigación sobre esta enfermedad. La relativa utilización de una u otra vía de metabolismo de la molécula parece parcialmente determinado por el tipo de célula, su estado de diferenciación, la acción de ciertas quinasas, la activación de las quinasas como la proteína kinasa C por neurotransmisores muscarínicos o la inhibición de fosfatasas. En las células gliales, las células nerviosas inmaduras o por el estímulo de la proteína kinasa C o la inhibición de las fosfatasas se aumenta la actividad o los niveles de a-secretasa y por lo tanto disminuye la formación de péptido amiloidogénico. Las hormonas esteroideas como el 17b-estradiol y la dihydroepiandrostendiona (DHEA) también parecen regular el metabolismo de la APP en células en cultivo. Posiblemente, a través del aumento de la actividad de la proteína kinasa C que inducen los estrógenos, estos compuestos podrían reducir el depósito de Ab.
De otra parte, la proteína tau, constituyente de los ovillos neurofibrilares, es una proteína codificada por un gen localizado en el cromosoma 17, formado por 13 exones, existiendo 6 isoformas. Su función es la estabilización de los microtúbulos que forman el citoesqueleto de la neurona.
Durante años, se ha discutido cual de las dos alteraciones, las placas seniles o la degeneracion neurofibrilar, era la lesión fundamental en la Enfermedad de Alzheimer y cual era la lesión secundaria, señalándose evidencias en favor de una u ótra. La principal evidencia en favor de que la degeneración neurofibrilar fuera la lesión fundamental son que existe una correlación más alta entre número de ovillos neurofibrilares y grado de deterioro cognitivo, que en el caso de las placas seniles. Sin embargo, los hallazgos de los últimos años, fundamentalmente de la genética de la Enfermedad de Alzheimer y de las demencias frontales, parecen indicar que es la placa senil la alteración primaria en estos pacientes. De una parte, en el síndrome de Down, existe una Enfermedad de Alzheimer de aparición precoz (con placas seniles en cerebro, a partir de la segunda década de la vida y clínica de Enfermedad de Alzheimer a partir de los 50 años), producida por el aumento de dosis genética de la APP, al estar este gen en el cromosoma 21. Los casos de síndrome de Down que después de esta edad no han desarrollado la enfermedad se deben a trisomias en las que el cromosoma extra no presenta el fragmento que contiene el gen APP. Por otro lado, pacientes con mutaciones en el gen de la APP desarrollan Enfermedad de Alzheimer, con patología y clínica igual a las formas esporádicas, si bien de inicio algo más precoz. Por ello, hoy en día se piensa que en la Enfermedad de Alzheimer, la alteración fundamental está en el procesamiento de la APP (teoría amiloidogénica o de la cascada de amiloide), siendo la degeneración neurofibrilar un fenómeno secundario. Se habla en este caso de "taupatía secundaria", frente a procesos en los que la alteración en la proteína tau es la causa primaria, como las demencias frontales o la parálisis supranuclear progresiva (taupatías primarias).

Neurotransmisión. El sistema colinérgico en la Enfermedad de Alzheimer
La pérdida de memoria es la alteración más precoz en la Enfermedad de Alzheimer y generalmente el déficit más importante. La base biológica de esto es que los circuitos neuronales implicados en el aprendizaje y memoria son los más precoz e intensamente lesionados. Dos circuitos neurales involucrados en las diversas facetas de la memoria, son los que presentan la principal afectación: la conexión del hipocampo y el cortex entorinal con el resto del cortex y la del sistema colinérgico del cerebro basal anterior con el cortex.
Una de las principales y más consistentes anomalías en la neurotransmisión que acaecen en la Enfermedad de Alzheimer es la pérdida de marcadores colinérgicos corticales. Existe una amplia evidencia experimental de que en la Enfermedad de Alzheimer la pérdida colinérgica es la más importante, generalizada y precoz de todos los sistemas aferentes corticales. Sin embargo, la pérdida de axones colinérgicos no es uniforme, existiendo diferencias regionales. Las áreas con mayor inervación colinérgica son las que sufren mayores disminuciones, seguidos de las áreas intermedías como las áreas de asociación frontal o parietal, así como la ínsula y el polo temporal. Las zonas primarias motoras, somatosensoriales y visuales, y el gyrus cinguli son las que presentan menor pérdida colinérgica.
Las consecuencias de la afectación de las estructuras colinérgicas basales es la deplección de la corteza de su inervación colinérgica. Existen múltiples evidencias clínicas y experimentales del papel de la inervación colinérgica en la memoria y aprendizaje. Así, la interferencia farmacológica de esta inervación colinérgica o la lesión experimental de las estructuras colinérgicas basales, producen una alteración en la memoria y aprendizaje, que puede revertirse mediante agonistas colinérgicos, y por otra parte el trasplante intracerebral de células colinérgicas fetales o tejidos animales modificados genéticamente permite corregir los efectos adversos producidos por la lesión de los núcleos colinérgicos basales. Estudios experimentales realizados en primates apuntan a que el sistema colinérgico interviene en el aprendizaje y la memoria a través de la capacidad del individuo de fijar la atención en estímulos relevantes frente al resto de los estímulos ambientales.
Respecto a otros neurotransmisores, el principal neurotransmisor implicado en el circuito hipocampo cortical, es el glutamato. Además, el hipocampo y el cortex entorinal contiene una alta densidad de diversos receptores glutamatérgicos. En la Enfermedad de Alzheimer se han descrito alteraciones en los niveles de glutamato y de receptores glutamatérgicos en las estructuras y vías anteriormente reseñadas. Sin embargo, a la hora de considerar el abordaje farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer, hay que tener en cuenta que el glutamato y los agonistas glutamatérgicos son altamente tóxicos, lo que constituye un importante freno a su utilización. Por ello la reversión del déficit de glutamato en pacientes con Enfermedad de Alzheimer es preciso realizarla a través de la prevención de la degeneración y muerte de las neuronas glutamatérgicas. Por el contrario, el déficit colinérgico existente en la Enfermedad de Alzheimer puede revertirse, a través de compuestos que inhiban la degradación de acetilcolina aumentando los niveles de este neurotransmisor en el espacio intersticial. Diferentes ensayos clínicos con diversos inhibidores de la acetilcolinesterasa, a pesar de los efectos secundarios y la toxicidad, han demostrado eficacia en varios índices. Este tratamiento es efectivo porque a pesar de la profunda pérdida de la función colinérgica en la Enfermedad de Alzheimer, todavía hay una cierta producción de acetilcolina y por otra parte los receptores muscarínicos postsinápticos están relativamente preservados.
La pérdida de la función colinérgica en la Enfermedad de Alzheimer no debe considerarse de forma simplista como la de neuronas colinérgicas formando sinapsis con receptores nicotínicos y muscarínicos postsinápticos, sino que presentan una acción más compleja, siendo un importante componente de la amplificación de las sinapsis en el sistema nervioso central. En particular, los receptores nicotínicos presinápticos controlan la liberación de aminoácidos excitatorios en el hipocampo y la médula espinal. Además, se ha documentado una modulación nicotínica de la liberación de catecolaminas y neurotransmisores peptídicos. La afectación funcional de otros neurotransmisores producida por el déficit colinérgico puede explicar el hipometabolismo cortical evidenciado en las pruebas de imagen y su reversión mediante tratamiento con inhibidores de las colinesterasas. Por tanto el déficit colinérgico va a influir en procesos intrínsecos a otros neurotransmisores y receptores y puede jugar un papel neuroprotector o neurotrófico. Así se ha descrito un papel protector neuronal producido por el estímulo del receptor nicotínico y por otra parte el estímulo del receptor muscarínico origina un aumento de los factores neurotróficos NGF y BDNF.
Aparte de por su capacidad de revertir los déficits colinérgicos corticales, los anticolinesterásicos pueden ser eficaces en la Enfermedad de Alzheimer por otros mecanismos, con menor evidencia experimental. El primero es que el estímulo muscarínico potencia el procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide. Uno de los mecanismos reguladores de la a-secretasa es el estímulo muscarínico, que puede potenciarse a través de fármacos anticolinesterásicos. Un efecto similar es la existencia de menos fosforilización de tau mediante el estímulo muscarínico, en células en cultivo a las que se transfectó el receptor muscarínico M1. Otros mecanismos son a través de las llamadas funciones no colinérgicas de las colinesterasas. En este sentido, existe una creciente evidencia de que las colinesterasas tienen funciones adicionales no relacionadas con la transmisión colinérgica. En ciertas regiones cerebrales existen niveles altos de colinesterasas, junto con niveles muy bajos de marcadores más significativos de la función colinérgica como la colinaacetiltransferasa o la misma acetilcolina. Incluso existen niveles altos de acetilcolinesterasa en tejidos no neuronales como los linfocitos o hematíes. La acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa se han encontrado depositadas en placas seniles, junto a la proteína Ab y a otras proteinas. Dado que existe un procesamiento de la proteína Ab en la placa senil, es posible que las colinesterasas participen en este procesamiento, y que por tanto la inhibición de estos enzimas pueda prevenir la maduración de la placa y la toxicidad que esta origina.
Clínica
El paciente con Enfermedad de Alzheimer va a presentar una combinación de síntomas cognitivos, conductales y neurológicos. Los síntomas cognitivos incluyen el deterioro precoz y progresivo de la memoria, las alteraciones del lenguaje, los transtornos visuoespaciales y las alteraciones en las funciones ejecutivas. Las alteraciones conductales incluyen la agitación, los delirios y alucinaciones, los cambios en los ritmos de sueño y los transtornos de la alimentación. Las anomalías neurológicas se presentan en las fases avanzadas de la enfermedad, con incontinencia, tetraparesia con incremento del tono muscular y disfagia. En los casos típicos de Enfermedad de Alzheimer, los síntomas iniciales se desarrollan insidiosamente, por lo que no es posible precisar la fecha de inicio de la enfermedad y pueden pasar meses o años hasta que se realice el diagnóstico. En estadios iniciales, los síntomas pueden ser muy sutiles, como por ejemplo la disminución en la espontaneidad o en la productividad en el trabajo, o lo más habitual, la pérdida de la memoria manifestada por la incapacidad para adquirir nueva información y de rememorar datos ya adquiridos, olvidándose detalles de hechos recientes. También suele ser precoz, la alteración en las funciones ejecutivas, con problemas en el juicio y la capacidad de resolver situaciones, especialmente en aquellas tareas que exigen una disposición secuencial. En meses posteriores se van a ir añadiendo afectación de otras áreas cognitivas con desorientación temporal y geográfica, alteración del lenguaje, con dificultad para encontrar las palabras y disminución del lenguaje espontáneo, alteraciones en el cálculo y cambios en la personalidad con pasividad y desinterés por tareas que previamente ejecutaba. Manifestaciones típicas de esta fase son la realización de preguntas repetidas sobre el mismo tema, la incapacidad y desinterés por llevar sus asuntos económicos y la pérdida repetida de objetos o del propio paciente. Las alteraciones psiquiátricas son raras en esta fase, salvo depresión.
Cuando el déficit cognitivo progresa, existe una pérdida de memoria severa, con incapacidad para aprender nuevas informaciones, quedando solo la memoria de hechos a largo plazo. El paciente está desorientado, confunde nombres de familiares, es incapaz en ocasiones de reconocer a familiares próximos y su lenguaje está empobrecido y con ocasional dificultad para comprender ciertas órdenes. En esta fase requiere asistencia para su cuidado personal, y pueden aparecer problemas de conducta, desde suspicacias, ideación delirante, agresividad y en ocasiones alucinaciones verbales o visuales. Cuando esta fase está establecida las alteraciones del sueño empiezan a aparecer con frecuentes despertares. Asimismo el paciente comienza a perder el control de los esfínteres. Un ingreso hospitalario o un cambio de domicilio puede precipitar una brusca progresión de los déficits, con la aparición súbita de severa desorientación, agitación y alteraciones del sueño.
En el estadio más avanzado de la enfermedad, el paciente está mudo o solo habla con monosílabos, que a veces repite contínuamente para desesperación de sus cuidadores. Hay transtorno del sueño con frecuentes despertares y cambios en los ritmos de sueño-vigilia e incontinencia de esfínteres, y se precisa ayuda para su alimentación, vestido e higiene personal. Finalmente, aparecen alteraciones motoras que obligan a permanecer encamado, con progresivas retracciones articulares hasta adoptar una postura fetal, con estado vegetativo y progresiva caquexia. La muerte en estos estadios ocurre por inanición, úlceras de decúbito, aspiraciones, embolia pulmonar, neumonía o sepsis urinaria. Aunque variable, la duración de la enfermedad es por término medio entre 7 y 10 años.
Algunos pacientes (10 por ciento) pueden tener crisis epilépticas, que suelen ser generalizadas tonicoclónicas y sacudidas mioclónicas que nunca son tan frecuentes y severas como en las encefalopatías espongiformes.
La exploración neurológica básica en las fases iniciales es normal. Cuando la enfermedad está avanzada pueden aparecer aumento del tono muscular, que en estadios de demencia avanzada puede dificultar los movimientos pasivos de las extremidades, deterioro de la marcha con fáciles caidas y aparición de reflejos de liberación frontal como chupeteo, reflejo de prehensión o reflejo palmomentoniano.
Aunque lo habitual en la Enfermedad de Alzheimer es el inicio insidioso y el desarrollo gradual de las alteraciones, la enfermedad no siempre es uniforme, existiendo en ocasiones desviaciones sobre esta norma. Una de estas desviaciones depende de la edad de comienzo. Aunque no se considera hoy en día una forma diferente de la enfermedad en función de la edad, cuando la Enfermedad de Alzheimer aparece en jóvenes se caracteriza por una supervivencia menor, más frecuencia de crisis epilépticas y mioclónias y un deterioro cognitivo más rápido. Un extremo de esto es la existencia de pacientes con Enfermedad de Alzheimer demostrada mediante estudio necrópsico, con una clínica de epilepsia mioclónica progresiva (crisis refractarias y mioclonias y finalmente demencia). En pacientes con Enfermedad de Alzheimer juvenil, se ha descrito una mayor frecuencia de alteraciones del lenguaje y una mayor densidad de lesiones neurohistológicas en el cerebro. Se piensa que esto último se debe a que para el mismo nivel de demencia, los individuos jóvenes precisarían de un mayor número de lesiones para desarrollar esa clínica.
Raramente, algunos pacientes pueden presentarse clínicamente por una alteración progresiva en una función cognitiva aislada o predominante, generalmente con atrofia focal en la pruebas de neuroimagen. Ejemplos de esto incluyen alteración frontal predominante, con afasia motora progresiva, alteración parietal predominante, con transtornos visuoespaciales o alteración occipital predominante con agnosia visual.
En el síndrome de Down la Enfermedad de Alzheimer aparece de forma invariable a partir de la 5ª-7ª década. La Enfermedad de Alzheimer se manifiesta en el síndrome de Down por disminución de la memoria, apatía, alteración de las capacidades sociales, pérdida de habilidades previas como la escritura, el vestido o la comida y crisis epilépticas. Estas suelen ser mioclonias o crisis generalizadas, siendo más frecuentes que en la Enfermedad de Alzheimer clásica.
Estadios de la Enfermedad de Alzheimer
La identificación de tres estadios, leve, moderado y severo, puede ser útil para el manejo clínico de estos pacientes y para ayudar a los familiares a la planificación de su cuidado. Según el MMSE, estos estadios de la demencia se corresponden con 25-20 puntos (demencia leve), 19-10 puntos (demencia moderada) y menos de 9 puntos (demencia severa). Sin embargo, el estadiaje en función del Minimental presenta el inconveniente de la amplia variación de esta prueba en función de la edad y grado de educación previo y sobre todo del efecto techo y suelo que presenta, por lo que para la normalización de los estadios de la Enfermedad de Alzheimer se prefiere el uso de escalas de demencia basadas en la determinación del grado de discapacidad, que valoran más las alteraciones funcionales que las cognitivas. La más utilizada en la Clinical Dementia Rating Scale (CDR), desarrollada por Morris16 (ver apéndice). La CDR se ha visto que tiene una alta correlación interobservador y ha sido validada mediante exámenes postmortem.

Síntomas no cognitivos en la Enfermedad de Alzheimer
A pesar de que los síntomas cognitivos son los que caracterizan la Enfermedad de Alzheimer, los síntomas no cognitivos o síntomas conductales están adquiriendo cada día más importancia por su prevalencia y disfunciones que generan. La depresión se encuentra entre un 5,1 a 38,1 por ciento de los pacientes y los síntomas psicóticos entre el 11,7 y el 70 por ciento. La existencia de agitación se sitúa entre el 11 y el 56 por ciento. Los síntomas neuropsiquiátricos se asocian a alteraciones en las funciones ejecutivas, pero son independientes de otros transtornos cognitivos como la alteración de memoria, lenguaje y habilidades visuoespaciales. Las alteraciones conductales incrementan la incapacidad funcional, la frecuencia de transtornos en la alimentación, la morbilidad psicológica de los cuidadores, la institucionalización y la mortalidad, siendo uno de los mayores problemas del cuidado del paciente con Enfermedad de Alzheimer. La presencia de agitación afecta tanto al enfermo como al cuidador y es el principal problema de los pacientes institucionalizados o en ingresos cortos en hospitales. Rabinos, en una encuesta realizada a familiares con demencia senil, encuentra que en el 75 por ciento de los casos, éstos consideraban la agitación como el principal problema de la demencia17. Por ello, se le debe dar una importancia especial al considerar las manifestaciones de la demencia.
La agitación se define como ¨conducta motora o verbal no apropiada no explicada por falta de satisfacción de las necesidades o confusión per se". Siguiendo un análisis factorial de los sintomas de agitación observados en una población de pacientes institucionalizados, los sintomas de agitación se dividieron en tres categorías principales, conducta agresiva (golpear, patear, empujar, arañar, tirar, agresiones verbales, agarrar, escupir, morder), comportamiento inapropiado no agresivo (andar, vestirse o desvestirse, cambiar de sitio, manejo inapropiado de objetos, manierismo repetidos como palmotear o frotar manos) y agitación verbal (quejas, requerimientos continuos de atención, negativismo, gimoteo). Esta clasificación tiene interés por ser útil al considerar el tratamiento.
La causa de la agitación observada en la demencia es desconocida. Sin embargo, los factores ambientales y biológicos tienen un papel muy importante en el inicio y el mantenimiento de estas conductas en los pacientes con demencia. Posiblemente cada tipo de manifestación de agitación aparezca por una interacción diferente de factores ambientales y biológicos. La base biológica de la agitación de los pacientes con demencia se explica porque las estructuras relacionadas con el control de la agresividad en animales, amígdala, hipocampo y núcleos septales, están afectadas de forma precoz y severa en la Enfermedad de Alzheimer. Estas regiones tienen una inervación rica en neurotransmisores monoaminérgicos, acetilcolina y neuropéptidos. Existen datos bioquímicos de un deterioro del sistema serotoninérgico en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. En individuos normales existe una reducción con la edad en la 5-hidroxitriptamina (5-HT), en áreas corticales y en los ganglios basales, pero no en el 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), lo que indica una compensación por las restantes neuronas. Sin embargo, en pacientes con Enfermedad de Alzheimer, ambos 5-HT y 5-HIAA se encuentran disminuidos, lo que indica una incapacidad por desbordamiento de los mecanismos compensadores. Además, estudios neuropatológicos han encontrado lesiones como ovillos neurofibrilares en los núcleos del rafe, principal fuente serotoninérgica. La disfunción del sistema serotoninérgico ha sido implicada en la génesis de conductas agresivas, impulsivas y tendencia al suicidio, tanto en animales como en el hombre. Desde 1959, se conoce que el estímulo serotoninérgico disminuye en ratones la conducta agresiva generada por el aislamiento, Además, existe una alta correlación entre diversos marcadores serotoninérgicos como la 5-HT en líquido cefalorraquídeo, o en sangre y la conducta agresiva. Todo lo anterior, es una base teórica suficiente que justifica el uso de estimulación serotoninérgica en pacientes agitados con Enfermedad de Alzheimer.
El descenso en los marcadores adrenérgicos (norepinefrina y dopamina) también se ha correlacionado experimentalmente con un descenso en la conducta agresiva. Un ejemplo de esto, es la disminución de la agresividad que se observa en felinos secundaria al estímulo de la amígdala y que se correlaciona con una disminución de la norepinefrina en tronco cerebral y diencéfalo. Esto explica, la mejoría en la conducta agresiva que se obtiene mediante tratamientos con bbloqueantes, litio y neurolépticos y por el contrario, la existencia en ocasiones de conductas agresivas o delirantes relacionadas con el tratamiento con levodopa.
Respecto a la acetilcolina, parece que los agentes anticolinérgicos disminuyen la agresividad y que los inhibidores de la colinesterasa puede inducir conductas agresivas en voluntarios sanos. Sin embargo, en sujetos con Enfermedad de Alzheimer, el déficit colinérgico se correlaciona con la aparición de agresividad y este transtorno puede revertir con tratamiento anticolinesterásico.
Diagnóstico
Un diagnóstico precoz y certero de la demencia es esencial para permitir asesorar al paciente y a sus familiares sobre el curso y pronóstico de la enfermedad y para proveer al paciente de la oportunidad de participar en la planificación financiera y legal mientras que su capacidad de decisión se encuentre todavía preservada. Además, a medida que comiencen a aparecer tratamientos más efectivos de este proceso, la detección lo más precozmente posible de la demencia será todavía más necesaria, por las evidencias que existen a favor de que los tratamientos solo son efectivos antes de que se hayan establecido los déficits cognitivos.

Diferencia entre la normalidad y el declinar cognitivo asociado a la edad
Kral en 1958, al estudiar las alteraciones de memoria del anciano, diferencia tres categorías: individuos normales; "olvidos benignos" caracterizados por quejas de dificultad para recordar nombres, fechas y situaciones de la vida diaria, previamente accesibles, pero sin evolucionar hacia el deterioro de la Enfermedad de Alzheimer, y una tercera categoría o pérdida de memoria secundaria a Enfermedad de Alzheimer. El trabajo pionero de Kral ha sido objeto de numerosas críticas fundamentadas en dos hechos: la falta de criterios diagnósticos entre las tres categorías y la posible existencia de un continuo entre ellas, más que de tres zonas estancas.
En 1986, el grupo de trabajo sobre Envejecimiento y Memoria del Instituto de la Salud Mental de los Estados Unidos (NMHI) estableció los criterios de trabajo de la Alteración de Memoria Asociada a la Edad (AAMI, Age Associated Memory Impairment). Estos criterios han sido también objeto de crítica y considerados incompletos, en base a su excesiva ambigüedad y la exigencia de que las quejas de memoria se objetiven, lo que excluye algunos pacientes con quejas de memoria persistentes pero no objetivadas. En la actualidad no se ha dilucidado completamente si existe un continuo entre estos tres procesos y cuales son los límites de estos.
Como las alteraciones de la memoria son una de las principales preocupaciones de los mayores, es crucial distinguir entre los cambios en la memoria asociados con la edad y los signos precoces de la demencia. Esta diferenciación es difícil por cuanto influye la inteligencia previa, nivel educacional y nivel de exigencia cognitiva al que está sometido. Una dificultad añadida es que las personas mayores tienen una alta incidencia de enfermedades coexistentes que pueden influenciar negativamente las funciones cognitivas. Con todas estas limitaciones, todo el mundo está de acuerdo con la existencia de un cambio en la capacidad cognitiva con la edad. El principal cambio es una disminución en la velocidad de los procesos implicados en la codificación y recuperación de la información. El resultado es una alteración en la memoria de trabajo, que es la capacidad de procesar información durante la realización de otras tareas. Esta alteración se manifiesta habitualmente por quejas en la capacidad de recordar nombres y de tener en la cabeza varias cosas a la vez. Este déficit de codificación y recuperación puede revertirse mediante el uso de determinadas ayudas (agendas, listas..), estando la memoria primaria y la memoria remota preservada. La base neurobiológica de este proceso parece estar en la degeneración de las neuronas del hipocampo, cortex entorinal y otras regiones del lóbulo temporal medial. En personas mayores sanas estos cambios no son suficientemente severos para interferir de forma importante en las actividades diarias y no son progresivos.

Alteración de la memoria asociada a la edad
En relación con lo anterior, cuando los cambios amnésicos relacionados con la edad se hacen más severos pero no llegan a tener repercusión clínica suficiente para ser considerados Enfermedad de Alzheimer, se acuñó el término "alteración de memoria asociada a la edad" u "olvidos benignos", referidos a la existencia de una alteración de memoria mayor que la esperable para el envejecimiento normal.
Los criterios de diagnóstico normalizado de la alteración de la memoria asociada a la edad exigen para su diagnóstico la presencia de:
1. Edad de más de 50 años.
2. Quejas de déficit de memoria presente diariamente.
3. Test de memoria alterados al menos 1 desviación típica sobre los normales.
4. Evidencia de función intelectual normal.
5. Ausencia de demencia, con puntuación mayor de 24 en el MMSE.
Además se considear criterios de exclusión: la existencia de alteración de conciencia, el antecedente de traumatismo craneal, alcoholismo o drogodependencia o de otra alteración neurológica, psiquiátrica o médica capaz de producir déficit de memoria.
Debido a la ausencia de estudios epidemiológicos que utilicen criterios diagnósticos normalizados, no se conoce bien la prevalencia de este transtorno en mayores de 65 años oscilando entre el 7,1 por ciento (Coria, 1993) en un estudio realizado en la zona noreste de Segovia, al 40 por ciento según un estudio finlandés (Koivisto, 1995).

Deterioro cognitivo leve18
El concepto de deterioro cognitivo leve se refiere a individuos con deterioro cognitivo que no lo suficientemente intenso como para realizar el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con Petersen, los criterios para considerar la existencia de deterioro cognitivo leve son:
1. Quejas de memoria corroborada por un informador.
2. Función cognitiva general normal.
3. Actividad de la vida diaria normal.
4. Alteración de memoria para la edad y educación .
5. Ausencia de demencia.
En estos casos el escenario habitual, bastante frecuente en la práctica clínica, es la presencia en un individuo de fallos de memoria aislados o asociados a otros déficits cognitivos sin llegar a cumplir los criterios necesarios para que se considere una Enfermedad de Alzheimer.
El deterioro cognitivo leve no es igual a alteración de memoria asociada a la edad. El primero indica lesión cerebral y riesgo de progresión a Enfermedad de Alzheimer, mientras que lo segundo es el extremo de la pérdida de memoria que aparece con la edad.
La importancia del deterioro cognitivo leve es que una parte importante de estos pacientes van a desarrollar Enfermedad de Alzheimer al cabo de 2 ó 3 años. Aún cuando este punto es objeto de una fuerte investigación no se conoce aún con certeza que factores predisponen a desarrollar Enfermedad de Alzheimer en estos sujetos. Se consideran factores de riesgo para ello, la presencia de un genotipo APOE e4, la existencia de atrofia en hipocampo medida mediante resonancia magnética, la progresión rápida de la atrofia hipocampal en resonancias seriadas y la existencia de una mayor activación del hipocampo al realizar tareas cognitivas en la resonancia magnetica funcional.

Diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer
El diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer reside fundamentalmente en el examen clínico. Las variaciones en este diagnóstico existentes años atrás llevó a la normalización de este diagnóstico mediante el uso de criterios estandarizados. La corriente actual es que la Enfermedad de Alzheimer no es un diagnóstico de exclusión, sino que existe una capacidad para realizar este diagnóstico con seguridad en base a criterios de inclusión y exclusión. Los criterios NINCDS-ADRDA (siglas correspondientes a la comisión creada para generar los criterios de diagnóstico formada por el National Institute of Neurological, Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (ver Apéndice al final de la segunda parte), que provee tres niveles de seguridad diagnóstica: Enfermedad de Alzheimer definida, cuando existe un cuadro clínico apropiado de demencia y confirmación autópsica o mediante biopsia, al que recientemente se ha añadido que la existencia de una mutación en el gen de la APP o las presenilinas; Enfermedad de Alzheimer probable, que es el diagnóstico que se realiza habitualmente cuando hay una historia clínica característica y se excluyen otros procesos con la exploración y los datos de laboratorio y Enfermedad de Alzheimer posible cuando la demencia presenta datos de atipicidad para la Enfermedad de Alzheimer, como puede ser la alteración precoz en el habla o si existe otro proceso demenciante, aunque se piense que la Enfermedad de Alzheimer es la causa principal de la demencia. La precisión diagnóstica ( por ciento de sujetos diagnosticados clínicamente en los que luego se confirma mediante autopsia la Enfermedad de Alzheimer) de los criterios NINCDS/ADRDA de Enfermedad de Alzheimer probable, es del 85-90 por ciento. Curiosamente, estos criterios no incluyen ningún marcador biológico de la enfermedad. En la práctica clínica diaria estos criterios únicamente se utilizan como referencia, siendo su uso más habitual en el curso de investigación, en el cual se necesita una estandarización del diagnóstico. Su principal limitación es la menor sensibilidad que presentan para el diagnóstico en los estadios más precoces de la enfermedad.
Dado que la demencia representa un declinar desde un nivel cognitivo previo más alto, es esencial preguntar sobre la capacidad cognitiva previa del sujeto y como ha cambiado, lo que generalmente se realiza a través de un informador, generalmente el cónyuge o el hijo del afectado. Como muchos pacientes con Enfermedad de Alzheimer en estadios leves presentan una incapacidad de darse cuenta de sus déficits, pero mantienen intactas sus capacidades sociales, la entrevista con el sujeto a solas puede no permitir descubrir estadios precoces de la demencia. Más aún, las quejas de falta de memoria se correlacionan más con depresión o angustia que con un déficit cognitivo. Además hay que tener en cuenta que puede existir un solapamiento entre los valores de los test psicométricos de los sujetos con Enfermedad de Alzheimer en fases iniciales y sujetos normales, que además están muy influenciados por el nivel de educación, ocupación laboral y grado de uso de funciones superiores.
Al no existir por el momento ninguna prueba complementaria capaz de realizar por si misma el diagnóstico clínico de la Enfermedad de Alzheimer, en la práctica clínica este diagnóstico es un diagnóstico de inclusión y exclusión. En este diagnóstico pueden considerarse 3 fases: una fase clínica en la cual mediante la anamnesis se constata la presencia de síntomas de demencia que se refirieron en el apartado de la clínica. Una segunda fase de exploración neurológica en la que se constatan las alteraciones clínicas referidas, examinandose la memoria, el lenguaje, la orientación, cálculo, introspección, juicio y capacidades visuoespaciales y se descarta la presencia de sígnos que excluyen la Enfermedad de Alzheimer y apuntan hacia otras enfermedades, como paresias, piramidalismo, alteración cerebelosa o transtornos sensitivos o alteraciones de la atención. Generalmente en esta fase de exploración se realizará algún test psicométrico que nos ayuda en la exploración neuropsicológica y permite cuantificar el déficit establecido, siendo el Minimental el más habitualmente realizado. La tercera fase consiste en la realización de exploraciones complementarias. En estas, como se ha señalado, no hay datos patognomónicos de la Enfermedad de Alzheimer, sino que su fin es excluir otros procesos que puedan producir deterioro cognitivo. Estas exploraciones complementarias son: las determinaciones analíticas estandarizadas para el diagnóstico de la demencia y las pruebas de imagen. Las primeras son un hemograma para descartar anemia, macrocitosis o infecciones, determinación de glucemia, urea, transaminasas, estudio de función tiroidea, para descartar hipotiroidismo y niveles de vitamina B12 para descartar deficiencia de esta vitamina. En caso de sospecha clínica puede añadirse a este estudio estandariazado la determinación de serología luetica o/y a HIV y la determinación de tóxicos en orina. La existencia de alguna alteración en estas pruebas no excluye por si misma la presencia de Enfermedad de Alzheimer, ya que dada la alta frecuencia de este proceso con la edad, en muchos casos la presencia de por ejemplo una deficiencia en vitamina B12 o un hipotiroidismo coexiste con una Enfermedad de Alzheimer. No obstante, su determinación es necesaria aún en presencia de una clínica típica de Enfermedad de Alzheimer por cuanto por ser procesos tratables, cambian el tratamiento a seguir. Las dos situaciones posibles son la mejoria completa o detención del proceso cognitivo con el tratamiento, lo que indica que la causa del déficit cognitivo es la alteración sistémica o en cambio, el que el paciente continue deteriorandose a pesar del tratamiento, lo que indica coexistencia de Enfermedad de Alzheimer y una alteración sistémica.
Las pruebas de imagen para el diagnóstico de la demencia senil son la resonancia magnética cerebral, la tomografia axial computarizada y las técnicas de medicina nuclear. La resonancia magnética craneal, permite excluir causas de deterioro cognitivo (tumores, alteraciones vasculares, lesiones de sustancia blanca, alteraciones del sistema ventricular) siendo la prueba de mayor capacidad diagnóstica en este proceso. En pacientes con Enfermedad de Alzheimer se detecta mediante resonancia magnética la existencia de atrofia cortical y subcortical en mayor o menor grado, que se manifiesta por aumento de tamaño de los surcos corticales, espacio subaracnoideo y sistema ventricular. Esta atrofia puede aparecer incluso antes de la existencia de alteraciones cognitivas (Figura 3). Dada la variación del grado de atrofia cortical en estos pacientes (desde valores normales hasta severa atrofia cortical) y sobre todo la frecuente existencia de atrofia cortical en individuos sin alteraciones cognitivas, la atrofia cortical no puede se utilizada para el diagnóstico de este proceso. En centros especializados, y en el contexto de investigaciones sobre la Enfermedad de Alzheimer, se ha utilizado para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer estudios de resonancia magnética más sofisticados como la detección del grado de atrofia del hipocampo en determinaciones seriadas a lo largo de meses, o la existencia de alteraciones en la resonancia magnética funcional, que mide los cambios de flujo cerebral durante la realización de tareas que implican áreas de corteza cerebral afectadas19.
La realización de resonancia magnética cerebral para el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer presenta importantes inconvenientes (se trata de una exploración de alto coste y que exige la colaboración del enfermo lo que es complicado en caso de pacientes con demencia) que hacen que esta prueba por el momento se limite al estudio de determinados casos que exijan mayor precisión diagnóstica. Por ello, la principal prueba de imagen en el estudio de la Enfermedad de Alzheimer es actualmente la tomografía axial computarizada. Esta prueba permite excluir en la mayoría de los casos las lesiones descritas anteriormente y tiene un coste menor y un tiempo de realización más bajo, lo que se adapta mejor al paciente con demencia.
Existen dos pruebas isotópicas con aplicabilidad al estudio de la Enfermedad de Alzheimer, la tomografia de emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET). Estas pruebas detectan la disminución en el metabolismo de ciertas áreas cerebrales afectadas por la Enfermedad de Alzheimer. En concreto, se encuentra una disminución en la perfusión y consumo de glucosa de las áreas parietales y temporales, estando los lóbulos frontales menos afectados, especialemente en fases iniciales. Los ganglios basales y la corteza visual y motora no están afectados. En las primeras fases de la enfermedad las alteraciones pueden ser asimétricas. La PET tiene mayor resolución y sensibilidad diagnóstica. Con ella pueden detectarse Enfermedad de Alzheimer en las primeras fases, incluso es capaz de detectar anomalias en sujetos presintomáticos como por ejemplo individuos con genotipo APOE e4 que tienen menor metabolismo cortical que los controles. Sin embargo, la corta vida media del isótopo utilizado hace que sea una prueba cara y disponible en pocos sitios. La SPECT tiene menor sensibilidad, pero es una prueba de menor coste, habitualmente disponible en los centros hospitalarios de nuestro país.
Además, es preciso considerar en este apartado, la utilidad del EEG para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer. En esta enfermedad el EEG es normal o se encuentra un enlentecimiento del trazado difuso, a medida que progresa la enfermedad. Sin embargo, existe un amplio solapamiento entre sujetos normales y con Enfermedad de Alzheimer, lo que invalida su uso como medio de diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer20 La otra técnica neurofisiológica que se utiliza en la evaluación de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer es la P300. La P300 es el potencial evocado que aparece después de un estímulo infrecuente. Generalmente se realiza estimulando al sujeto mediante un ruido común y aleatoriamente se le intercala otro ruido diferente. Con un electrodo en el cuero cabelludo sobre la región parietal y tomando como referencia para el otro electrodo la oreja, se puede detectar un potencial evocado alrededor de los 300 milisegundos después de emitir el ruido raro. Este potencial se retrasa y disminuye de voltaje en sujetos con Enfermedad de Alzheimer, lo que se ha utilizado para su diagnóstico.

Examen neuropsicológico21
Una vez realizadas las pruebas complementarias analíticas y de imagen revisadas en la primera parte del Aula Acreditada dedicada a la Enfermedad de Alzheimer, y que se recogen en la Tabla III, abordaremos el examen neuropsicológico el cual permite un análisis más profundo de sus capacidades cognitivas, así como sus alteraciones conductales, transtornos emocionales, etc, requiriéndose en la práctica clínica para su diagnóstico clínico. En primer lugar, el examen neuropsicológico es relativamente sensible y específico para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer respecto a otras enfermedades neurológicas. En segundo lugar, para la evaluación de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer se utilizan con frecuencia algunos test psicométricos y ciertas escalas que nos van a facilitar el seguimiento, documentando la progresión de la enfermedad. En tercer lugar, permite el examen de una manera sistemática de las alteraciones que presenta el paciente (ej. transtornos de memoria, orientación, funciones visuoespaciales), lo que permite una aproximación posterior a estas alteraciones.
El campo de los exámenes neuropsicológicos es tan extenso que se sale de los límites de esta revisión. Los test y escalas más utilizados en la evaluación de estos pacientes pueden dividirse en test cognitivos si examinan las alteraciones en las funciones cognitivas, escalas neuropsiquiátricas que valoran la presencia de alteraciones no cognitivas, escalas de impresión global y estadiaje, si examinan el estado global del sujeto y por último escalas funcionales si examinan el impacto de la enfermedad en las actividades diarias del pacientes. Algunas de estos test y escalas se describen someramente a continuación.

Tabla III.Pruebas diagnósticas de la enfermedad de alzheimer

1. Exámenes estandarizados destinados a confirmar el diagnóstico de demencia y excluir la existencia de demencias secundarias:
Hemograma, glucemia, urea, transaminasas, hormonas tiroideas, niveles de vitamina B12 y serología luética.
TAC
2.Pruebas no estándar a relizar en casos que necesitan estudios más prolijos:
• Resonancia magnética• Serología HIV• SPECT, PET• EEG, P300
3. Test en investigación (marcadores biológicos de la Enfermedad de Alzheimer)
• En sangre: niveles de Ab42, proteína p97 y genotipo APOE• En LCR: niveles de Ab40 y Ab42, tau, ADC7-NTP• Resonancia magnética espectroscópica

Test neuropsicométricos
Parte del diagnóstico de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer u otras demencias es documentar si el paciente tiene una alteración cognitiva. Es muy importante tener en cuenta que los test psicométricos no van a permitir por si solos el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer o cualquier otra demencia, pero los criterios diagnósticos de la Enfermedad de Alzheimer requieren que el paciente sea evaluado con uno de estos exámenes.
Mini-mental status exam (MMSE)
El minimental o miniexamen cognoscitivo, fue descrito por Folstein en 1975, existiendo una versión traducida al castellano por Lobo et al. Se trata de un test rápido (~5 minutos) de examen en 11 preguntas de las capacidades cognitivas, orientación, memoria, atención, lenguaje y habilidades visuoespaciales. En su versión americana puntua de 1 a 30 (1 a 35 en la versión española), siendo la normalidad mayor de 25 si bien la cifra límite debe ser matizada según la edad y nivel intelectual de sujeto. Desde el punto de vista estadístico sus variables son semicuantitativas. Por una parte da igual valor a no conocer el día de la semana que el año en el que se está. Por ello no puede considerarse que un paciente que tiene un MMSE de 12 presenta el doble de transtorno cognitivo que el que tiene una puntuación de 24. Por otra parte está muy influenciado por la edad y sobre todo por el nivel intelectual previo del sujeto lo que debe tenerse en cuenta a la hora de considerar el resultado. Finalmente tiene un efecto techo, que impide detectar bien casos leves y sobre todo un efecto suelo, que impide detectar severidad de afectación a partir de un cierto grado de demencia.
Blessed test de información, memoria y concentración (BIMC)
Es un test rápido (~10 minutos) de examen de las capacidades cognitivas, principalmente memoria, orientación y actividades de la vida diaria. Desarrollado inicialmente en Inglaterra en una escala de 37 puntos, hoy se suele utilizar más una escala reducida de 27 puntos, con una puntuación que va desde 0 (no alteración) a 33 (alteración severa). Su principal fuerza proviene de que ha sido validada con estudios anatomopatológicos y neuroquímicos. Sin embargo, al no cubrir todas las alteraciones cognitivas presentes en la Enfermedad de Alzheimer es relativamente insensible en estados iniciales de la enfermedad.
ADAS-Cog (Alzheimer Disease assessment scale-cognitive)
Test dividido en 11 partes, cuya aplicación lleva 30-45 minutos, permitiendo un examen más completo de las alteraciones cognitivas que el MMSE a expensas de necesitar más tiempo su realización, siendo la medida primaria más utilizada en los ensayos clínicos sobre drogas para la Enfermedad de Alzheimer. Examina siete items de capacidades, además de memoria, lenguaje, praxis y orientación, con una puntuación que va desde 0 (normal) a 70 (demencia severa). Existe un porción no cognitiva del ADAS que examina la presencia de psicosis, agitación y depresión. El ADAS-cog es un test que cubre el estudio de amplias áreas cognitivas, muy utilizado, con preguntas alternativas que permiten su uso repetido sin que esto lo invalide, pero su administración es larga y no puede aplicarse a sujetos con demencia severa. Al igual que el MMSE su puntuación está muy afectada por alteraciones del lenguaje o analfabetismo.
Bateria neuropsicológica del CERAD
El proyecto CERAD fue financiado por el Instituto Nacional del Envejecimiento de los Estados Unidos con la intención de desarrollar métodos de diagnóstico clínico, neuropsicológico, neuropatológico y neuroradiológico standarizados de la Enfermedad de Alzheimer. La bateria neuropsicológica del CERAD consta de siete test, incluyendo el MMSE, test de fluencia verbal, denominación de imágenes del test de Boston, y varios subtest del ADAS-cog, llevando 20-30 minutos su realización. Con ello se dispone de una bateria amplia que permite estudiar desde demencia severa a formas leves, siendo sensible para la detección de estas últimas. Su principal desventaja es el mayor tiempo que lleva realizarla y que al ser una bateria de test no se obtiene una puntuación como resultado.
Escala de inteligencia del adulto Wechsler (WAIS)
La escala WAIS, una medida habitual de la inteligencia, examina el vocabulario, la información general y cinco subtest no verbales. Hasta hace poco este test se usaba con frecuencia para examinar los déficits de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, al no incluir el examen de la mayor parte de las funciones cognitivas afectadas en la Enfermedad de Alzheimer, especialmente la memoria, no es aplicable para la mayoría de los casos de Enfermedad de Alzheimer.
Test del reloj
Prueba diseñada inicialmente para valorar funciones visuoespaciales, posteriormente se ha comenzado a utilizar como test cognitivo útil sobre todo para screening por su sencillez, rapidez de aplicación (~5 minutos), posibilidad de aplicarse a colectivos y menor interferencia del nivel educacional.
Consiste en hacer dibujar al paciente un reloj, señalándose que dibuje un círculo grande y coloque en su interior todos los números de las horas. Finalmente se le hace poner las agujas del reloj en una cierta hora.
Severe impairment battery (bateria de incapacidad severa)
Dado que el MMSE no es útil para valorar individuos con un déficit severo (lo que se ha llamado efecto suelo), en estos casos es preciso utilizar otras escalas diseñadas al efecto como la batería de incapacidad severa. En ella se examinan nueve áreas (interacción social, lenguaje, atención, praxis, capacidades visoespaciales, construcción y orientación al nombre), mediante preguntas u órdenes con una palabra o una única orden, combinada con gestos.
Escalas neuropsiquiátricas
Son escalas diseñadas para examinar la presencia de alteraciones como depresión, agitación, psicosis, ansiedad y cambios en la personalidad de pacientes con Enfermedad de Alzheimer.
Neuropsychiatric Inventory (NPI)
Examina 12 transtornos neuropsiquiátricos comunes en la demencia: delirio, alucinaciones, agitación, disforia, ansiedad, apatía, irritabilidad, euforia, desinhibición, comportamiento motor aberrante, alteraciones en el comportamiento nocturno y alteraciones en la ingesta.
Escalas de impresión global y estadiaje
Las escalas de impresión global y estadiaje de la Enfermedad de Alzheimer, no evaluan las alteraciones cognitivas sino la condición clínical global. Algunas como el CDR o el GDS (Escala de Deterioro Global) evaluan al paciente de acuerdo con unos parámetros externos objetivos, mientras que la CGIC (Clincal Globla Impression of Change) lo evaluan de acuerdo con su nivel previo.
CDR (Clinical Dementia Rating)16
El CDR examina la capacidad del paciente en 6 items, memoria, orientación, juicio y resolución de problemas, actividad social, actividad en casa y cuidado personal. Es una escala de cinco puntos (0=no alteración, 0.5=alteración cuestionable;1=enfermedad leve; 2=enfermedad moderada; 3= enfermedad severa) (ver Apéndice II).
Escalas funcionales
Son escalas diseñadas para medir la capacidad del paciente para realizar las actividades de la vida diaria (ADL). En muchas ocasiones, especialmente en el curso de ensayos clínicos este parámetro tiene más importancia que las medidas neuropsicométricas. La mayoría de las escalas están derivadas del trabajo de Katz que desarrolló una escala que mide seis actividades básicas de la vida diaria (comida, aseo, vestido, desplazamiento, baño y cuidado personal), añadiendose en otras escalas el uso del dinero, compras o conducción. Algunas de estas escalas tienen una parte correspondiente al cuidado y mantenimiento de la persona y otra más elaborada correspondiente al manejo de intrumentos.

Marcadores biológicos de la Enfermedad de Alzheimer
El diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer mediante criterios clínicos, aunque tiene una alta precisión, tiene un cierto grado de incertidumbre, que ha llevado a la búsqueda de marcadores biológicos (ver Tabla III) que sean capaces de aumentar esta precisión hasta hacer innecesarios los estudios neurohistológicos. El diagnóstico mediante estas pruebas es especialmente necesario para casos en estadios leves en los que el solapamiento con individuos normales de las exploraciones dificulta el diagnóstico clínico. Aunque en los últimos meses ha progresado el desarrollo de marcadores diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer, no existe todavía ninguno cuyos resultados hayan llevado a su uso en la práctica clínica habitual. Los marcadores biológicos actualmente disponibles para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer incluyen los test genéticos, los estudios de proteínas del plasma y finalmente la determinación de péptidos en el LCR.
Los test genéticos son los estudios de mutaciones de la APP y Ps, que restringidos a aquellas familias con Enfermedad de Alzheimer hereditaria, deben realizarse por su alto valor predictivo y la determinación del genotipo APOE que dado la mayor presencia del genotipo e4 en las formas de Enfermedad de Alzheimer esporádica puede usarse para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer en la población general. Criterios de consenso de varios grupos (Americen College of Medical Genetics/American Society of Human Genetics Working Group on ApoE and Alzheimer's disease, 1995; Medical Scientific Advisory Committee, 1995) no aconsejan el uso rutinario del genotipo APOE para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer dado que incrementa muy levemente la precisión diagnóstica. Como en sujetos con clínica típica de Enfermedad de Alzheimer su uso sería innecesario, queda reservada para mejorar la sensibilidad de detección de casos iniciales o atípicos, en los que la presencia de un alelo e4 mejora la especificidad del 55 al 84 por ciento, reduciendo la tasa de falsos positivos o para diferenciar la Enfermedad de Alzheimer de otras demencias.
Otros test para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer mediante muestra de sangre se encuentra en fase aún más experimental y no se dispone de ellos de forma comercial como el test de la proteina p97 (Kennard ML, et al. 1996), que muestra en los escasos estudios publicados hasta ahora, una sensibilidad y especificidad muy alta.
En sangre se han encontrado unos niveles mayores de Ab42 en sujetos en riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer, como portadores de mutaciones de presenilina o familiares de sujetos con Enfermedad de Alzheimer. Esto puede permitir aumentar la sensibilidad diagnóstica en ciertos casos, pero el valor de esta determinación se encuentra disminuido porque los niveles plasmáticos de Ab42 disminuyen al aparecer la enfermedad y a lo largo de ésta y además existe un solapamiento entre sujetos normales y pacientes.
Los marcadores biológicos de Enfermedad de Alzheimer del LCR se basan en el estudio de los niveles de proteínas implicadas en el mecanismo de la enfermedad. Los niveles de Ab42 en LCR son más bajos que los de los controles, disminuyendo aún más a medida que progresa la enfermedad, lo que se pone en relación con el depósito progresivo del péptido en el cerebro. Por el contrario, existe un aumento de los niveles de proteína tau en LCR en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. La sensibilidad de estos marcadores varía entre un 60-90 por ciento y un 70-96 por ciento respectivamente. El uso combinado de ambos marcadores mejora la sensibilidad del diagnóstico clínico del 71 al 91 por ciento. Aún cuando se dispone ya de estos test de forma comercial, su uso no se ha generalizado por una serie de razones que incluyen la falta de datos sobre su utilidad en fases iniciales, cuando más difícil es hacer el diagnóstico y por lo tanto más necesarias son o por la existencia de valores alterados en otras demencias, lo que las invalida para el diagnóstico diferencial.
Otro marcador de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo es la AD7C-NTP, una proteína transmembrana con propiedades de receptor cuyo cDNA se ha clonado recientemente. Su patrón de expresión es predominantemente neuronal y su expresión está aumentada en la Enfermedad de Alzheimer. Los niveles en líquido cefalorraquídeo están aumentados respecto a controles de similar edad (x4), enfermedad de Parkinson (x3) y esclerosis múltiple (x6). Recientemente se ha descrito la detección de esta proteína en orina, con una similar sensibilidad y especificidad.

Diagnóstico diferencial de la Enfermedad de Alzheimer
La Tabla IV muestra los principales procesos a diferenciar en un paciente con Enfermedad de Alzheimer. La principal diferencia será con otras demencias neurodegenerativas, que se realizará a través de la observación de diferencias en la clínica (Tabla V) y en las exploraciones complementarias. La demencia por cuerpos de Lewy corticales o difusos, se origina por la aparición de estas lesiones, que son inclusiones intracitoplasmáticas de sinucleina. Cursa con deterioro cognitivo con afectación predominante de memoria y funciones visoespaciales, con frecuencia con alucinaciones visuales asociadas, fluctuación en la clínica e hipersensibilidad a los neurolepticos que estos pacientes toleran muy mal, apareciendo en seguida efectos secundarios o incluso episodios de letargia. La demencia frontal o frontotemporal presenta un deterioro cognitivo caracterizado por la afectación cortical focal de lóbulos frontales y temporales, con desinhibición, apatía, alteraciones del lenguaje, hiperfagia e hipersexualidad. Por el contrario, presentan una preservación de la memoria reciente y de la orientación.
Tabla IV.procesos a diferenciar de la enfermedad de alzheimer

Enfermedades neurodegenerativas
• Demencia por cuerpos de Lewy • Demencia frontotemporal • Demencias hereditarias: Enf. de Huntington, heredoataxias, DRPLA • Encefalopatía espongiforme (ej. Enfermedad de Creutzfeld-Jakob)
Demencias secundariasDemencia vascularDeficiencia nutricional (ej. Deficiencia vitamina B12)Síndrome de Wernicke/Korsakoff's Síndrome confusional agudo (delirium)Metabólico (e.j. tiroides, hepatopatía, hipercalcemia, hipernatremia) Tóxicos AlcoholismoHidrocefalia Vasculitis Tumores Post-traumático (subdural hematoma) Infecciones
• Encefalopatía espongiforme • Demencia SIDA y demencia asociada a procesos oportunistas en el SIDA (ej. Toxoplasmosis, leucoencefalopatía multifocal progresiva)• Neurosífilis
Alteraciones psiquiátricas
• Depresión • Psicosis • Ansiedad severa y compulsiones

La demencia vascular suele presentar un curso diferente con empeoramiento a saltos y en la exploración hay datos como paresias, rigidez, alteraciones de la marcha, etc. El paciente suele tener factores de riesgo vascular como hipertensión o fibrilación auricular y en las pruebas de imagen y el SPECT puede constatarse la presencia de lesiones vasculares.
Para la diferenciación entre todos estos procesos se han elaborado unos criterios de consenso, que posteriormente se han validado con comprobación anatomopatológica. Estos criterios que se listan en el Apéndice I, están aceptados universalmente lo que permite una normalización de los diagnósticos de unos centros a otros.
Las encefalopatías espongiformes cursan con deterioro cognitivo de evolución rápida, estando el paciente con demencia en el curso de uno o dos meses. Además estos pacientes van a presentar mioclonias y otras alteraciones en la exploración como rigidez, alteraciones de la marcha, ataxia, etc. En el EEG se observan descargas periódicas, en las primeras fases y enlentecimiento difuso en fases más avanzadas. En las pruebas de imagen existe atrofia cerebral rápidamente progresiva. En la resonancia magnética se puede encontrar un aumento de densidad de los ganglios basales en T2.
El síndrome confusional agudo (delirium) es uno de los principales cuadros a diferenciar con la demencia. De hecho, uno de los principales criterios para el diagnóstico de la demencia es la ausencia de una alteración en la atención secundaria a un síndrome confusional agudo. Los síntomas que sugieren este diagnóstico son la presencia de una alteración en el nivel de conciencia, desde fallos para mantener la atención a somnolencia, la instauración rápida del transtorno, en horas o días y por último la existencia de alteraciones en la exploración o en las pruebas complementarias como fiebre, taquicardia, leucocitosis, alteraciones hidroelectrolíticas, elevación de la urea, etc.
La depresión puede semejar en algunos casos una demencia senil. La diferenciación entre uno y otro proceso no es sencilla y además en muchos casos ambos procesos coexisten, lo que dificulta aún más esta diferenciación. La depresión puede cursar en algunos casos con deterioro cognitivo, pero en estos casos el deterioro no es estructurado (ej. hay deterioro en la orientación con preservación de la memoria), es fluctuante, no es progresivo y mejora al estimular al paciente. Ayuda a la diferenciación la constatación de síntomas de alteración del ánimo, para lo que en ocasiones se utilizan ciertas escalas y en casos dudosos se debe poner un tratamiento antidepresivo y valorar la respuesta unas semanas más tarde.
En el resto de las alteraciones listadas en la Tabla IV, como hidrocefalia, tumores, infecciones, vasculitis, transtornos genéticos, etc., la diferenciación con la Enfermedad de Alzheimer suele ser sencilla al existir alteraciones que se ponen fácilmente de manifiesto con las pruebas de imagen o mediante estudios de líquido cefalorraquídeo, pruebas genéticas, etc.
Tratamiento22,23
La actitud terapéutica ante la Enfermedad de Alzheimer era hasta hace pocos años, con mucha frecuencia nihilista o se limitaba al control sintomático de las alteraciones de conducta, algo sorprendente para una enfermedad de consecuencias tan devastadoras. Esta actitud ha cambiado de forma importante, siendo la corriente actual la de considerar que aunque la enfermedad no tiene por el momento cura, no quiere decir que no tenga tratamiento. Debido a las devastadoras consecuencias personales y familiares de esta enfermedad, su abordaje terapéutico es de importancia fundamental no solo para el paciente y sus familiares, sino también para el conjunto de la sociedad. El tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer puede ser dividido en primario o preventivo, secundario y terciario o paliativo. En este momento no existen tratamiento primarios capaces de evitar con éxito la aparición de la enfermedad. Los tratamientos terciarios son ciertamente útiles para disminuir la carga familiar y social que genera la enfermedad, pero con certeza es el tratamiento secundario, para reducir la progresión de la enfermedad o/y disminuir las alteraciones clínicas que ésta produce, el más desarrollado. Este tratamiento está basado principalmente en el uso de fármacos con propiedades anticolinesterásicas, que se ha demostrado que son capaces de revertir en menor o mayor grado los déficits cognitivos y conductales de la Enfermedad de Alzheimer, retrasar el tiempo de ingreso en instituciones de estos pacientes y posiblemente reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.
El paciente y sus familiares deben ser informados de que desgraciadamente, en el momento actual, no hay un tratamiento capaz de curar la Enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la ausencia de tratamiento curativo no quiere decir que no haya tratamiento para la enfermedad, existiendo tratamientos que mejoran los síntomas cognitivos y las alteraciones de conducta, así como terapias que posiblemente disminuyan la progresión de la enfermedad. Diversos compuestos están actualmente en fase de ensayo clínico y ótros van a aparecer en los próximos años, por lo que es necesario un actualización periódica en los nuevos tratamientos de esta enfermedad. Para una mayor información sobre las drogas en fase de ensayo clínico puede visitarse la web http://www.alzheimers.org/trials/index.html.
Dado que se conoce que los pacientes con "deterioro cognitivo leve" presentan un riesgo alto de desarrollar Enfermedad de Alzheimer y que los estudios sobre esta enfermedad parecen indicar mejores resultados si se interviene precozmente, estos sujetos están siendo objeto de diferentes ensayos clínicos sobre la capacidad de prevenir la evolución a Enfermedad de Alzheimer.

Tratamiento de las alteraciones cognitivas
Debido a que el déficit colinérgico es la alteración en los neurotransmisores predominante en la Enfermedad de Alzheimer, el tratamiento de las alteraciones cognitivas se realiza mediante fármacos que reviertan este déficit colinérgico. Muchos años antes ya se estaba usando la terapia de reemplazo de un neurotransmisor en la enfermedad de Parkinson. Utilizando esta enfermedad como modelo, el aumento en la acción de un neurotransmisor se consigue mediante un aumento en su síntesis, una disminución en su degradación y finalmente la sustitución del neurotransmisor por un compuesto análogo agonista. Para que esta acción sea posible es necesario una acción más prominente a nivel del sistema nervioso central que a nivel periférico, porque si no los efectos secundarios hacen inviable esta terapia. Esto último puede conseguirse mediante la disminución de la acción periférica por un compuesto inhibidor asociado. Una aproximación terapéutica similar en la Enfermedad de Alzheimer incluiría el uso de precursores de acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasa y finalmente agonistas de los receptores postsinápticos muscarínicos y de los receptores presinápticos nicotínicos. El método de terapia colinérgica más desarrollado y con mejores resultados hasta la fecha es el tratamiento con agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa o fármacos anticolinesterásicos, el enzima encargado de lisar la acetilcolina y cuya inhibición aumenta los niveles de este neurotransmisor.

Tabla V.Características clínicas de las demencias

TIPO DE DEMENCIA
CLÍNICA
EXPLORACIÓN
TAC/RM
EEG
Enfermedad de Alzheimer
Disminución de memoriaDesorientaciónAlt. Del lenguaje Apraxias, agnosias
Exp. Neurológica básica:normal MME <24-26Articulación del lenguaje:normal
Atrofiacorticosubcortical
Enlentecimiento difuso
Demencia frontal
Transtorno de conducta y planificación prominente
Orientación y memoria normalAlt. en planificación (test torrede Londres, test Wisconsin);alteraciones en el lenguaje
Atrofia frontal frontotemporal
Normal
Enfermedad por cuerpos de Lewy
FluctuacionAlucinaciones visuales Intolerancia a neurolépticos
Parkinsonismo
Atrofiacorticosubcortical
Enlentecimiento difuso
Demencia vascular
Factores de riesgo vascularAntecedentes de ictusDeterioro motor
HemiparesiasAlteración del hablaTranstorno de la marcha
Lesiones vascularesen la TAC o RM focal(infartos cerebrales,lesiones isquémicasen sustancia blanca)
Enlentecimiento total
Encefalopatía espongiforme
Deterioro de funcionescognitivas. Mioclonias
Ataxia, parkinsonismo
Atrofiacorticosubcortical.En RM aumento dedensidad en gangliosbasales en T2
Complejos periódicos focales
Farmacologia de los anticolinesterásicos
La intervención farmacológica con anticolinesterásicos antecede los trabajos de Dale y Hunt, en los inicios del siglo sobre la capacidad de la acetilcolina y otros ésteres de la colina como neurotransmisores. El primer organofosforado se sintetizó en 1850, y el alcaloide fisostigmina se utiliza por primera vez en 1870 en el tratamiento del glaucoma. En 1930 se comienzan a usar anticolinesterásicos por sus propiedades sobre el músculo esquelético, pero su utilización como tratamiento de las demencias es relativamente reciente. La tacrina se utiliza por primera vez en la Enfermedad de Alzheimer en 1986 y es posible usarla como tratamiento de esta enfermedad desde 1993.
Los inhibidores actualmente disponibles en nuestro país para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer son la tacrina, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. Otros agentes actualmente están en periodo de aprobación o de desarrollo, como el metrifonato, la eptastigmina y la fisostigmina de liberación controlada.
La acetilcolinesterasa es una proteína codificada por un solo gen localizado en el cromosoma 7, con tres isoformas debido a procesamientos alternativos durante la formación del mRNA. Estas difieren en su región terminal consistente en 3-28 aminoácidos. Los 547 aminoácidos restantes son comunes, siendo esta región donde está el centro y el lugar donde se unen los compuestos inhibidores. Las diferentes isoformas van a presentar una capacidad catalítica y de unión a inhibidores similar, difiriendo unicamente en la localización. Por ello, la acción de un inhibidor va a depender solo de la capacidad de acceso a estos lugares.
Es preciso tener en cuenta además que la butirilcolinesterasa, un enzima con una función no conocida en la actualidad, producido en el hígado y presente sobre todo en el plasma, aunque también se ha detectado en el sistema nervioso, tiene una capacidad de unirse a los inhibidores de las colinesterasas, disminuyendo en parte la acción de éstos por esta vía. Se cree además que gran parte de la toxicidad periférica de los anticolinesterásicos va a depender de su afinidad por la butirilcolinesterasa.
La principal función biológica de la acetilcolinesterasa es la terminación de la neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas por hidrólisis de la acetilcolina. Estudios realizados en el Torpedo y posteriormente en mamíferos, han revelado que el centro activo de la acetilcolinesterasa reside en la base de una cavidad de 18-20 Å, formada sobre todo por aminoácidos aromáticos. La distribución de las cargas del enzima es tal, que los campos electrostáticos dirigen los sustratos catiónicos a la base de la cavidad. Las sustancias anticolinesterásicas deben ser moléculas hidrofóbicas para atravesar la barrera hematoencefálica, difiriendo su mecanismo de acción. Según este mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa se dividen en reversibles, carbamilantes o pseudoirreversibles y por último irreversibles. La tacrina, donepezilo, galantamina y huperzine-A son inhibidores reversibles, de alta afinidad, no covalentes. Como el compuesto polar edofronio, se unen al centro activo ocupando el lugar de unión de la colina y compitiendo con ésta. Aunque la disociación de los inhibidores reversibles es relativamente rápido, su alta afinidad y retención en el sistema nervioso central promueve su unión y inhibición repetida. La heptylphysostigmine (eptastigmina) y la rivastigmina son agentes carbamílicos o pseudoirreversibles, que reaccionan con la serina del centro activo para formar un enzima carbamílada, que no es capaz de hidrolizar el substrato. Esta unión es de estabilidad moderada, con una vida media de varios minutos. Además el compuesto carbamílico puede actuar como un substrato alternativo, cuyas especies intermedías pueden actuar como inhibidores. Por último, los compuestos organofosforados, agentes fosforilantes o irreversibles, como el 2,2,-diclorovinyl dimetil fosfato (DDVP), inhibidor activo derivado del metrifonato, también reaccionan de forma covalente con el enzima para formar un enzima fosforilado inactivo. Como la defosforilización tiene una vida media de varias horas o días, más lenta que la decarbamilación, estos agentes puede considerarse hemisustratos. El DDVP forma un enzima dimetoxifosforil, con el fosfato conjugado a la serina 203 del centro activo, con una vida media extraordinariamente larga (52 días).

Aplicación clínica del los anticolinesterásicos
Inhibidores de la colinesterasa de primera generación
La tacrina (Cognex®) fue el primer anticolinesterásico usado para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Se une de forma no selectiva a la acetilcolinesterasa y a la butirilcolinesterasa. El primer ensayo doble ciego controlado contra placebo con tacrina se llevó a cabo en 1986, describiéndose una llamativa mejoría con escasa evidencia de efectos adversos en 17 pacientes con Enfermedad de Alzheimer leve o moderada. Los estudios subsiguientes llevados a cabo encontraron mejorías más modestas, de alrededor 1-2,5 puntos, sin que esté claro si esta mejoría tiene significación clínica. Un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo mostró un cambio medio en el ADAS-cog de 4.1 en 27 por ciento de pacientes que tomando 160 mg/día de tacrina y completaron el estudio. La alta tasa de abandonos se debió a los efectos secundarios anticolinérgicos y sobre todo a la hepatotoxicidad. Estos hechos, junto con la vida media corta que obliga a tomar la medicación cada seis horas son los factores que han llevado al prácticamente generalizado rechazo de este tratamiento.
Inhibidores de la colinesterasa de segunda generación
Con el donepezilo (Aricept®) se inicia la segunda generación de agentes anticolinesterásicos, de vida media más larga y menores efectos secundarios. Se une más selectivamente a la acetilcolinesterasa que a la butirilcolinesterasa y su vida media de 70 horas permite su ingesta en una dosis diaria. Se utiliza a dosis de 5 mg inicialmente, incrementándose si hay buena tolerancia a 10 mg/día en dosis única nocturna. Dos grandes estudios multicéntricos doble ciego controlados con placebo, con seguimiento durante 12 y 24 semanas mostraron un efecto significativo, aunque modesto, de esta medicación. La tasa de abandonos fue de 15 por ciento en pacientes tomando 5 mg/día y 32 por ciento en los que tomaban 10 mg/día, sin evidenciarse hepatotoxicidad. La mejoría en puntuación del ADAS-cog fue de 3.1 puntos.
La rivastigmina (Exelon®, Prometax®) es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que ha sido comercializado recientemente. Presenta una relativa especificidad por un subtipo de acetilcolinesterasa conocido como G1 está presente en mayor concentración en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y en el hipocampo, con lo que podría existir una mayor selectividad en su acción. Se utiliza en dosis iniciales de 1,5 mg/12 horas, incrementándolo cada 2 semanas 1,5 mg/12 horas hasta la aparición de efectos secundarios o hasta conseguir una dosis máxima de 6 mg/12 horas. Un ensayo multicéntrico doble ciego controlado con placebo ha demostrado un efecto positivo en el grupo de tratamiento a dosis altas entre 6 y 12 mg/día, con una mejoría de 4.6 puntos al final de las 26 semanas del ensayo. Un 65 por ciento de los pacientes completaron el estudio.
La galantamina (Reminyl®) es un anticolinesterásico de origen natural, derivado de un alcaloide de la flor Galanthus nivalis. Es un inhibidor selectivo de la acetilcolinesterasa, reversible y de larga duración. Ha sido comercializado en nuestro país recientemente, presentando unas indicaciones, tolerancia y perfil de eficacia similar a los anticolinesterásicos anteriormente señalados.
El metrifonato se trata de una prodroga con una vida media corta, pero su metabolito, el 2,2,-dimetil diclorovinil fosfato (DDVP) forma complejos estables con la acetilcolinesterasa, con el resultado de una inhibición de larga duración, administrándose una dosis al día. El resultado de un ensayo clínico, mostró un efecto de 2,8 puntos en el ADAS-cog, con una excelente tolerancia (79 por ciento de pacientes que completaron el ensayo). Incluso en un ensayo posterior, han completado el estudio el 89 por ciento de los pacientes, lo que ha llevado a sugerir su uso de dosis más altas. Sin embargo, en los estudios en fase III algunos pacientes han desarrollado debilidad muscular, lo que ha retrasado su comercialización.
Los cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa de los que existe mayor experiencia hasta la fecha han demostrado una mejoría en los síntomas cognitivos en un grupo de pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderado o leve. Hay que tener en cuenta que dada la capacidad de reserva cerebral, es preciso tener importantes lesiones para desarrollar síntomas de demencia, lo que hace que cuando los síntomas están instaurados la capacidad de estos tratamientos de revertirlos sea menor. Todos estos fármacos operan dentro de una ventana terapéutica definida como el rango de inhibición de la acetilcolinesterasa asociada con eficacia. Esta ventana se ha establecido entre un 40 a un 90 por ciento de inhibición. El máximo nivel de inhibición que puede alcanzarse sin efectos secundarios periféricos probablemente difiera entre ellos. Metodológicamente, no es posible comparar los resultados de los ensayos clínicos con estas cuatro drogas entre ellos, por diferencias en el diseño del estudio, selección de los pacientes, dosis, etc. Por el momento, la eficacia debe considerarse similar, así como la incidencia de efectos secundarios, a excepción de la tacrina por la hepatotoxicidad. Además posiblemente existan una diferente tolerancia y eficacia en un paciente individual. El modo de utilización habitual de estos tratamientos es comenzar con una dosis baja para minimizar los efectos secundarios y luego ir aumentando hasta un máximo tolerado en dos meses aproximadamente. Los efectos secundarios más habituales suelen ser náusea, vómitos y dispepsia, enrojecimiento facial y diarrea generalmente transitorios y durante la fase de escalada. A dosis establecidas, puede aparecer anorexia y bradicardia, que no suelen ser los suficientemente relevantes para exigir la retirada de la medicación. A largo plazo, se ha descrito descarga nasal, síntomas parkinsonianos, mareo y debilidad muscular. Estos efectos adversos suelen corregirse con disminución de la dosis. Sin embargo algunos pacientes no van a tolerar dosis terapéuticas por vómitos severos desencadenados por la medicación o por nerviosismo.
Todos los ensayos clínicos han encontrado eficacia en el periodo de seguimiento, que como máximo ha sido de 6 meses, existiendo pocos estudios a largo plazo. Aparte de su efecto de mejoría de los síntomas cognitivos, existen ensayos clínicos que han encontrado una mejoría de los transtornos de conducta en pacientes con Enfermedad de Alzheimer severa. Además, se ha señalado que los anticolinesterásicos podrían tener además una capacidad de disminuir el deterioro clínico, apoyándose en la acción de la tacrina de inhibir la formación de Ab. Existe un estudio con pacientes en tratamiento con tacrina durante dos años, que ha encontrado una disminución de la tasa de ingreso en instituciones en pacientes tratados, si bien se trata de un estudio retrospectivo y no puede descartarse la existencia de un sesgo de selección. Finalmente, no está claro cuando debe retirarse esta medicación en un paciente con Enfermedad de Alzheimer en que la enfermedad progrese, siendo esto una decisión individualizada, que se tomará en el momento en que el médico y su cuidador no objetiven beneficio de continuar con la ingesta de medicación.
Otros fármacos colinérgicos
El resto de las posibilidades terapéuticas presentan menor eficacia o se encuentran menos desarrolladas. Los precursores colina y lecitina se han ensayado como tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en pequeños ensayos clínicos sin que se haya evidenciado eficacia por lo que actualmente esta aproximación se ha abandonado.
Los receptores nicotínicos son presinápticos y se encuentran reducidos en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. En estudios con nicotina en roedores y primates se ha visto que aumenta la liberación de acetilcolina, previene la degeneración de neuronas corticales y mejora el aprendizaje y la memoria. Además in vitro inhibe la formación de proteína Ab. Diversos estudios epidemiológicos han señalado una relación inversa entre el hábito tabáquico y la Enfermedad de Alzheimer, aunque esto ha sido rebatido en un estudio reciente sobre el tema. Asimismo se han realizado dos ensayos sobre el efecto de parches de nicotínica en pacientes con Enfermedad de Alzheimer, encontrándose en uno de ellos leve efecto positivo sobre el aprendizaje pero no sobre la memoria o la alteración cognitiva global y no viéndose efectos positivos en el segundo estudio.
Los agonistas muscarínicos colinérgicos permiten una aproximación terapéutica diferente a la Enfermedad de Alzheimer. Los receptores muscarínicos, especialmente los receptores M1, están relativamente preservados, comparativamente con la pérdida de la inervación colinérgica presináptica. Dado que el receptor M1 es el subtipo más abundante en hipocampo y cortex, su activación es una opción atractiva en el tratamiento de estos pacientes. Además hay evidencias experimentales de disminución de la secreción de Ab por la activación de estos receptores así como de aumento de la síntesis de factores de crecimiento neuronal. El más conocido agonista M1, la xamomelina, demostró eficacia clínica en un estudio doble ciego controlado de 343 pacientes con Enfermedad de Alzheimer leve o moderada. Como dato de interés, aparte de la mejoría cognitiva evidenciada mediante el ADAS-cog, se encontró una disminución en la sintomatología delirante, alucinaciones y agitación en los pacientes tratados, lo que abre la vía de utilización de estos agentes para reducir las alteraciones de comportamiento de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer. Otros agonistas M1 como la milamelina y el SB 202026 actualmente están en fase de ensayo clínico. Otro tratamiento potencial relacionado es el uso de NGF intraventricular, dado que durante el desarrollo de las neuronas colinérgicas de los núcleos basales, estas expresan receptores para NGF. En la vida adulta estas neuronas todavía responden al NGF que es capaz de prevenir la lesión inducida de estas neuronas. Una aproximación diferente es el trasplante de tejidos fetales ricos en acetilcolina, que se ha visto disminuye las alteraciones cognitivas en primates con lesiones de los núcleos basales.

Tratamiento de las alteraciones de conducta y depresión17,24
Tratamiento de la agitación
Previamente ya se ha hablado de la importancia que la agitación tiene en el curso de la Enfermedad de Alzheimer por su alta prevalencia y por los transtornos que genera al paciente y a sus cuidadores. Además, la agitación de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer, tiene unas particularidades que la diferencian de la agitación por otras causas. Se da habitualmente en individuos seniles, con déficit de memoria y otras alteraciones cognitivas y tiene unos desencadenantes particulares. Habitualmente ocurre de forma crónica y se mantiene durante largo tiempo. Por ello su tratamiento difiere del tratamiento de la agitación por otras causas.
En general, todo el mundo coincide en que la primera aproximación al paciente con Enfermedad de Alzheimer agitado debe ser conductal, mediante modificaciones del entorno del paciente. Se buscarán causas orgánicas que puedan desencadenarlas como disconfort secundario a infección urinaria, deshidratación, desnutrición o estreñimiento, otras enfermedades intercurrentes, alteraciones del entorno, alteración del ritmo de sueño, etc. El tratamiento no farmacológico se mantendrá en agitación leve o en cuadros de agitación no agresiva. Sin embargo, en cuadros de agitación moderada o severa o cuando existe agresividad es preciso introducir el tratamiento farmacológico por el riesgo de lesión física del propio paciente o de sus cuidadores o para permitir hábitos necesarios de cuidado del paciente como el baño o incluso la alimentación. Finalmente, dado el papel fundamental del cuidador y su implicación en el control de la agitación de estos pacientes, en casos de agitación es importante la valoración de éste, a fin de detectar alteraciones como depresión, ansiedad, tensión o simplemente cansancio e intentar una corrección de estos transtornos.
El tratamiento de la agitación del paciente con demencia debe hacerse de un modo mixto mediante tratamiento farmacológico y mediante tratamientos conductistas no farmacológicos, en una pauta que sigue la clasificación de la agitación que se refiere en el apartado de clínica. La agitación agresiva puede ser dividida en relacionada o no con ciertos acontecimientos como el baño o la comida. Las primeras, responden a la disminución del estimulo ambiental causal apoyada con tratamientos farmacológicos como el uso de benzodiazepinas unos minutos previos al evento que origina la alteración. Las segundas son subsidiarias de terapia conductal y si no hay mejoría, de tratamiento con antidepresivos o neurolépticos sedantes. En general se preferirán los antidepresivos sedantes a los neurolépticos por su menor toxicidad. Sin embargo su eficacia es menor, por lo que en caso de agitación importante en los que no pueda esperarse varios días para ver la respuesta o en ausencia de respuesta se utilizarán los neurolepticos aislados o asociados a antidepresivos.
Las conductas de agitación verbales y la agitación no agresiva no tienen que considerarse patológicas en todos los casos, sino que a veces son solo la expresión de una alteración ambiental, una infección urinaria u otra molestia orgánica, que deberá investigarse y tratarse. Sólo si no hay respuesta al tratamiento o no se encuentra la alteración causal, puede utilizarse una de estas medicaciones. Según lo anteriormente expuesto para el tratamiento de las alteraciones conductales se seguirán los siguientes principios:
1. Examinar el tipo de alteración presente.
2. Eliminar fármacos que puedan causar, contribuir o precipitar estos síntomas.
3. Eliminar la polifarmacia, evitar el uso de sedantes o interacciones medicamentosas.
4. Identificar factores médicos (dolor, deshidratación,..) o ambientales.
5. Establecer una jerarquía de síntomas basado en la clínica y el impacto que generan.
6. Identificar el fármaco apropiado según el diagrama de la Figura 4.
7. Usar la dosis más baja posible inicialmente.
8. Verificar el seguimiento del tratamiento.
9. Cambiar un solo fármaco cada vez.
10. Evaluar periódicamente la necesidad de tratamiento y su reducción o retirada.
Figura 4. Esquema de tratamiento de la agitación
Neurolépticos
Los neurolépticos son los fármacos más usados para el tratamiento de la agitación en pacientes seniles y diferentes ensayos clínicos han encontrado que producen una mejoría, si bien incompleta, en las alteraciones de conducta. Salzman, en una revisión de 69 trabajos sobre este tema, la mitad de ellos, estudios controlados, y en el 48 por ciento de los casos realizados en pacientes con demencia, concluye que "los neurolépticos tienen un efecto consistente y reproducible en el control de la agitación de pacientes con demencia", pero este efecto es modesto y sin que exista un neuroléptico de elección24 Pese a lo anterior, el principal inconveniente para el uso de neurolépticos en pacientes con demencia, son los efectos secundarios que su administración crónica invariablemente produce. Pueden generar deterioro cognitivo y motor, secundario a excesiva sedación, perdiendo el paciente habilidades como comer, control de esfínteres o generan la aparición de babeo. Pero son sobre todo los síntomas extrapiramidales, los que impiden su uso generalizado. Su uso crónico genera después de un tiempo variable, desde uno o dos meses a años, parkinsonismo con temblor, rigidez y alteraciones posturales, que empeoran la movilidad y puede favorecer las caídas. Además, hay que tener en cuenta que los neurolépticos tienen un efecto anticolinérgico, lo que agrava los déficits de memoria de pacientes con demencia, o incluso pueden llevar a tener un efecto paradójico de incremento de la agitación.
Neurolépticos atípicos
Los neurolépticos atípicos presentan un efecto antipsicótico, pero un perfil distinto de efectos secundarios, lo que ha hecho que se esté extendiendo su uso entre pacientes con lesiones neurológicas. La clozapina (Leponex®) a dosis bajas no presenta efectos adversos de tipo extrapiramidal, lo que ha llevado a utilizarse en cuadros de delirio, alucinaciones y agitación en pacientes con enfermedad de Parkinson. Sin embargo, por la mayor probabilidad de producir agranulocitosis que otros neurolépticos, su uso está actualmente muy restringido, exigiendo realizar analíticas de sangre mensuales, lo que impide su aplicación a pacientes con demencias. Otros dos neurolépticos atípicos, la olanzapina (Zyprexa®) y la risperidona (Risperdal®), no presentan riesgo de agranulocitosis y tienen menos efectos secundarios extrapiramidales que otros neurolépticos. La olanzapina es poco sedativa, pero puede estar indicada en el control del paciente agitado con delirio. La risperidona, aún cuando no esta exenta de efectos secundarios de tipo parkinsonismo y tener menor efecto anticolinérgico, es útil para el control de la agitación, siendo posiblemente el neuroléptico más utilizado en nuestro entorno para este fin. Produce sedación a dosis bajas y tiene menos efecto parkinsonizante que otros neuroléptico como el haloperidol®. En sujetos con agitación importante, puede comenzarse con 2 a 3 mg/día en 2 tomas y reducirse en 1 ó 2 semanas si se comienzan a controlarse los síntomas. En agitación moderada o nocturna puede bastar con 1 ó 2 mg en dosis única nocturna. En general, en cualquier tratamiento contra la agitación, debe valorarse de forma periódica la utilidad de este tratamiento y la aparición de efectos secundarios, evitándose su uso prolongado si se ha corregido la agitación. En caso de que aparezca empeoramiento cognitivo o motor al introducirlo o tras un tiempo de tratamiento, se valorará retirarlo o disminuir la dosis.
Benzodiazepinas
Existe una gran experiencia en el uso de benzodiazepinas en el tratamiento de la agitación en pacientes con demencia, con los que generalmente se obtienen unos resultados inferiores a los neurolépticos. Los síntomas que mejor responden a estos fármacos son la ansiedad, tensión, irritabilidad e insomnio. El efecto secundario más importante es la sedación excesiva, especialmente al introducirlos, por existir una susceptibilidad individual. Otros efectos adversos que deben tenerse en cuenta es que pueden empeorar la atención y la memoria, y favorecer la inestabilidad y por tanto las caídas, en pacientes ya predispuestos por su patología de base.
Se recomienda su uso en periodos cortos, para evitar el fenómeno de habituación y están especialmente indicados en pacientes con conductas agresivas relacionadas con estímulos específicos (conducta catastrófica), como por ejemplo el baño, administrados 45 minutos antes del episodio.
Drogas que actúan sobre el sistema serotoninérgico
Trazodona (Deprax®). Antidepresivo que puede utilizarse por su efecto sedante. Exento de efectos adversos extrapiramidales o de causar agravamiento del deterioro cognitivo, es una alternativa al uso de neurolépticos o benzodiazepinas para control de agitación moderada o alteraciones de sueño.
Buspirona. La buspirona es un agonista 5-HT1A parcial que disminuye la agresividad en animales y la ansiedad en humanos. Aunque la experiencia en pacientes con demencia es limitada, puede usarse como medicación coadyuvante en casos de agitación no controlada con los fármacos clásicos o de forma aislada en caso de mala tolerancia a los neurolépticos.
Otros fármacos
Betabloqueantes. Aún cuando hay base teórica para su uso y existen descripciones de pacientes con conductas repetitivas como palmoteo o con acatisia que se han beneficiado de tratamiento con betabloqueantes, a dosis de tratamiento presenta importantes efectos secundarios como hipotensión con síncopes, bradicardia o depresión, que hace que se utilicen excepcionalmente.
Inhibidores de la colinesterasa. En los ensayos clínicos con inhibidores de la colinesterasa se han encontrado no solo mejoraría las alteraciones cognitivas, sino también de los síntomas conductales, por lo que en algunas ocasiones también puede utilizarse estos fármacos en este contexto.
Anticonvulsivantes. La carbamazepina (Tegretol®) o el Valproato (Depakine®) se han utilizado ocasionalmente para el control de agitación en pacientes con demencia. Aún cuando existen datos positivos en algunos ensayos clínicos, en la práctica diaria su uso esta muy limitado por los efectos secundarios que presentan, no compensados por la escasa eficacia que tienen en la mayoría de los casos.

Terapias no farmacologicas del paciente con Enfermedad de Alzheimer
El uso de terapias no farmacológicas presenta dos indicaciones fundamentales: por una parte el cuidado diario de pacientes con demencia y la intención de una reversión parcial de la sintomatología y por otro lado el control de la agitación mediante terapias de modificación de conductas.
A continuación se describirán algunas de estas terapias y sus posibles usos y resultados.
Terapia de orientación
Las terapias de orientación comenzaron a usarse en los Estados Unidos a principio de los años 60, siendo la forma básica de rehabilitación de personas con ciertos déficits de memoria, confusión y desorientación en tiempo y espacio. Estas terapias tienen dos formatos: terapia de 24 horas o tratamientos puntuales. La terapia puntual es un programa de entrenamiento intensivo sobre orientación realizado diariamente durante media hora al día. La terapia de 24 horas requiere orientación activa y aporte de pistas de orientación en cualquier momento del dia. Este tipo de terapia puede ser útil en pacientes que retienen todavía cierto grado de capacidad para orientarse, pero debe evitarse si los déficits son más severos, por cuanto pueden inducir la aparición de agitación.
Terapia de validación
La terapia de validación consiste en la focalización sobre el contenido emocional de los actos y verbalizaciones respecto al contenido objetivo de estos. El terapeuta valida lo que la persona dice mediante la evaluación de la emoción que lleve asociada, lo que se ha llamado la realidad subjetiva.
Reminiscencias y revisión biográfica
La revisión de la propia vida puede constituir una forma de terapia cognitiva, en muchas ocasiones placentera, para pacientes con demencia. En estos pacientes se aprovecha la mayor capacidad de retener hechos pasados, sobre la memoria reciente, obteniéndose en muchos casos una reducción de la ansiedad y la depresión y un aumento de la autoestima. Esta terapia puede realizarse de forma aislada o en grupos, y asociarse a otros tratamientos no farmacológicos como musicoterapia.
Terapia de artes creativas
Se incluyen en este apartado la música, artes plásticos, drama y biblioterapia (literatura y pintura), para la rehabilitación, educación y terapia de alteraciones emocionales. La música puede utilizarse de forma ambiental, en uso aislado o en uso asociado a otras terapias como las que se han referido anteriormente, con lo que se ha descrito la reducción de la agitación, emisión de gritos o ansiedad.
Terapia de aproximación ambiental a la conducta
Consiste en examinar el ambiente que rodea el paciente agitado en busca de factores que estén agravando la agitación que presenta. Este tipo de terapia conlleva el examen cuidadoso del ambiente habitual y la conducta del paciente con Enfermedad de Alzheimer. Esto lleva implícito el examen de personas que interaccionan con el paciente de un modo regular, como familiares, amigos y cuidadores. Por ejemplo, un ambiente en casa con un alto nivel de estimulación (ej. televisión, radio, luces, mobiliario excesivo, animales, etc.) puede producir aumento de la agitación a individuos predispuestos. Otro ejemplo es un cuidador inexperto que origine una reacción catastrófica a un individuo con Enfermedad de Alzheimer, por demandarle una capacidad excesiva para la alteración funcional que presenta. Una terapia de aproximación ambiental consistiría en eliminar estímulos ambientales excesivos innecesarios o entrenar al cuidador sobre las capacidades exigibles al paciente. El extremo de este tipo de terapia llega a considerar que los comportamiento agresivos del paciente no son actos aleatorios, sino que están determinados por elementos ambientales que desencadenan, mantienen o extinguen conductas de agitación. Estos elementos varían de unos individuos a otros, así como en un mismo individuo de una conducta a ótras.

Tratamientos preventivos y la progresión de la enfermedad
El aumento del número de individuos con riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer implica una enorme importancia en el desarrollo de tratamientos preventivos. Al ser tratamientos preventivos, esto implica que tienen que ser tratamientos seguros, que puedan utilizarse en un gran número de individuos en riesgo, algunos de los cuales nunca dearrollarían la enfermedad. Estos tratamientos preventivos son potencialmente aplicables a pacientes con Enfermedad de Alzheimer ya desarrollada, si bien en este caso la reversión de los déficits establecidos es más problemática, siendo entonces el objetivo evitar la progresión de la enfermedad. De acuerdo con los conocimientos de la etiopatogenia de la enfermedad que se disponen, los tratamientos preventivos existentes en la actualidad incluyen la terapia con estrógenos sustitutivos, los antioxidantes y los antinflamatorios. A esto se añaden tratamientos de reciente aparición como los factores neurotróficos o la vacuna contra el péptido Ab. Sin embargo, hasta la fecha no hay estudios que permitan la indicación de estos tratamientos, por no estar clara la eficacia, su seguridad y el cumplimiento del tratamiento durante años.

Estrógenos
Como ya se ha señalado en el apartado de etiopatogenia, los estrógenos parecen prevenir la aparición de la Enfermedad de Alzheimer, según los resultados de los estudios epidemiológicos. Sin embargo su capacidad de mejorar o prevenir el deterioro de pacientes con Enfermedad de Alzheimer no ha sido demostrada, quedando todavía importantes cuestiones por aclarar. Por ello, la decisión de tratar a una paciente con Enfermedad de Alzheimer deberá considerarse individualmente, valorando los posibles riesgos y sobre todo teniendo en cuenta la posibilidad de beneficios en otras áreas como las anomalías vasculares o la osteoporosis.

Antiinflamatorios
Debido al componente inflamatorio que se encuentra en las placas seniles y a los resultados de los estudios de casos y controles, que mostraron una menor incidencia de Enfermedad de Alzheimer entre sujetos que ingieren de forma crónica AINEs, se han realizado ensayos clínicos en pacientes con Enfermedad de Alzheimer leve con tratamientos con aspirina o indometacina. Los resultados de estos ensayos no han sido capaces de contrarestar las complicaciones que aparecen por la ingesta crónica de esto medicamentos, especialmente hemorragia digestiva alta. Esto ha llevado a iniciar ensayos con los nuevos inhibidores de la COX-2 como el rofecoxib, que están exentos de este riesgo.

Antioxidantes
El a-tocoferol (vitamina E) limita la formación de radicales libres, el stress oxidativo y la peroxidación de los lípidos y es capaz de aumentar la supervivencia de las neuronas en medios de cultivos que contienen Ab. La selegilina es un inhibidor de la monoaminooxidasa que tiene propiedades antioxidantes. Existe un ensayo clínico con 341 pacientes con Enfermedad de Alzheimer, que se randomizaron para seguir tratamiento con vitamina E (2000 UI/día), selegilina (10 mg/día), ambas drogas o placebo, examinándose como variable el tiempo hasta el ingreso en institución o fallecimiento. El tiempo hasta que el 50 por ciento de los pacientes llegaron a este punto fue de 440 días en el grupo placebo, 670 días en el grupo de vitamina E, 670 en el grupo de selegilina y 581 días, en el grupo con ambos medicamentos. Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos en el ADAS-cog y los pacientes tratados tuvieron una incidencia mayor de caídas o síncopes que los del grupo con placebo, lo que obliga a realizar más estudios sobre estos tratamientos.

Factores neurotróficos
El factor de crecimiento nervioso (NGF) está muy relacionado con el mantenimiento de la función del sistema colinérgico basal. Las neuronas colinérgicas de los núcleos basales son las únicas células del cerebro del adulto que expresan el receptor p75 del NGF. El NGF aumenta los niveles de acetilcolina del hipocampo y previene la pérdida de células colinérgicas que se produce tras lesión del fornix lo que apunta a un papel protector del NGF.
La vía de administración del NGF más usual es la intraventricular, lo que impide su uso habitual. Se ha ensayado la vía intranasal, pero con resultado poco satisfactorios. Ello ha llevado a desarrollar fármacos NGF-miméticos, como el Neotrofin (AIT08, NeoTherapeutics) un compuesto activo por vía oral actualmente en fase de ensayo, que incrementa diversos factores neurotróficos como NGF, factor neurotrófico ciliar y neurotropina-3.

AN-1792 (Vacuna)25
Recientemente ha aparecido publicado en Nature un trabajo dirigido por D.Schenk, en el que se describe la acción beneficiosa de la inmunización con el péptido Ab en ratones transgénicos. El estudio está dividido en dos partes. Por un lado se examinó la capacidad de la inmunización para prevenir la aparición de placas, administrando el péptido Ab con un coadyuvante, con la subsecuente producción de anticuerpos contra éste, a ratones transgénicos antes de que desarrollaran placas seniles, con 6 semanas de edad. El examen de estos ratones a los 13 meses mostró una ausencia de placas a diferencia de los controles. Además, la progresión de las neuritas distróficas (un marcador de daño neuronal) y de astrocitosis (un marcador de inflamación) se encontraba disminuida respecto a los controles.
La segunda parte del estudio examinó la capacidad de la vacuna de disminuir las placas ya formadas, inmunizando ratones de 13 meses de edad que ya presentan lesiones y examinándolos a los 15 meses. En este caso, también se ha encontrado una significativa reducción de los depósitos. Según los resultados publicados parece que la reducción de las placas es por fagocitosis mediada por la Fc, estando un procentaje de las placas que permanecen tras el tratamiento ligadas a la IgG. Desde el punto de vista funcional, existen estudios que examinan la memoria en ratones mediante experimento del laberinto de agua, que también mostraron mejor función en ratones inmunizados. Los ratones tratados no han evidenciado ningún síntoma de toxicidad de este tratamiento, como puede ser nefrotoxicidad.
Todos estos resultados han estimulado el inicio de estudios en humanos. Actualmente se están llevando a cabo dos ensayos clínicos, uno en EEUU con 8 pacientes y otro en el Reino Unido con 24 pacientes, sobre toxicidad y dosificación, sin que hasta el momento hayan aparecido efectos adversos reseñables.
En los próximos años se evaluarán nuevos variantes de este tratamiento, como son el uso de coadyuvantes más inmunógenos, o incluso con el uso de un anticuerpo monoclonal contra el Ab.

Apoyo y educación de los cuidadores
Los familiares cuidadores han sido objeto de diversos estudios por su importancia en el cuidado integral del paciente con demencia. La actividad de cuidado de estos pacientes constituye una causa de stress con repercusiones físicas y psicológicas. Con frecuencia van a presentar depresión, ansiedad, tensión o simplemente fatiga. La intervención sobre el cuidador va a depender del estadio en que se encuentre el paciente con demencia. En las primeras fases, la intervención puede limitarse a la psicoterapia y la educación sobre la enfermedad. La psicoterapia individual o en grupo puede reducir el stress del cuidador. Diferentes estudios han confirmado que la institucionalización puede diferirse mediante un programa de intervención familiar que incluya asistencia domiciliaria, educación sobre la enfermedad y terapia de grupo. Grupos de apoyo a cuidadores existen en todo el país, generalmente a través de las asociaciones de pacientes. En fases más avanzadas, el paciente comienza con alteraciones de conducta, transtornos del sueño, etc. En esta fase hay que considerar las ayudas al cuidador, la introducción de períodos vacionales bien semanales o estacionales, mediante ayudas puntales o ingresos periódicos. En muchas ocasiones la conducta problemática del paciente con Enfermedad de Alzheimer proviene de una dificultad de comunicarse y comprender a un enfermo que está perdiendo capacidades de lenguaje y razonamiento.
Por último, cuando el paciente presenta una demencia avanzada, con severa alteración del lenguaje, alteraciones de esfínteres, transtorno de la marcha y de la nutrición, se require ayuda de más nivel y suele ser necesaria la institucionalización cerrada.
Medidas asistenciales de los pacientes con demencia
A medida que avanza la enfermedad el paciente con demencia senil es incapaz de recordar hechos recientes como si ha desayunado, pierde la iniciativa como la capacidad de llevar sus asuntos económicos, no conoce el lugar donde se encuentra o la época del año, precisando de otra persona para su cuidado. En fases avanzadas de la enfermedad presenta alteraciones en la capacidad de vestirse, control de esfínteres, marcha, etc. No es infrecuente que a estas alteraciones se añadan alteraciones en el comportamiento, sueño o ideas delirantes, que dificultan aún más el cuidado y la convivencia de estos pacientes con los otros miembros de su familia. La duración de esta devastadora enfermedad puede llegar a los 20 años, con un estadío incipiente y leve que comprende los primeros nueve años, un estadío moderado y moderado-severo los siguientes cinco años y un estadío final que puede durar hasta seis años.
Aunque este deterioro progresivo no siempre es con las mismas características y rapidez, el enfermo no será capaz de valerse por si solo después de 2 años de evolución y es seguro que a los 5 años requiera un cuidador permanente a su lado.
La normal convivencia entre los diversos miembros de la familia con un paciente va a sufrir debido a la necesidad de un cuidador permanente, la alteración del sueño, los problemas en la conducta y la pérdida del control de esfínteres.
Al mismo tiempo es preciso considerar que en los propios ancianos existen una serie de cambios socioculturales como:
• Estado de salud: el tratamiento de las enfermedades crónicas ha conseguido un alargamiento de la supervivencia
• Nivel de instrucción: existe un aumento en la proporción de ancianos instruidos, con un 45 por ciento con estudios primarios en 1990 a un 53 por ciento con estudios primarios en 2010.
• y sobre todo una mayor cultura económica, con iniciación en el conocimiento de los mecanismos de ahorro y social con mayor uso de los mecanismos de movilización social.
Todo esto ha llevado a un cambio en las posibilidades de asistencia del paciente con demencia senil. Hasta hace unos años existían 2 posibilidades : fallecer en casa con los hijos o en la indigencia social en el hospicio.
Hoy en día el abanico de posibilidades se ha ampliado a :
Asociaciones de pacientes
Asistencia domiciliaria en su propio domicilio
Alojamiento temporal en residencia asistida
Acogida en centro de día
Viviendas individuales con infraestructura asistencial compartida
Alquiler de estancia individual en residencia
Utilización de medios técnicos (ascensor, tele-alarma)

Asociaciones de pacientes
Las asociaciones de pacientes son entidades privadas formadas por los pacientes y sus familiares, con la finalidad de unirse para estimular el conocimiento de la sociedad sobre la problemática de esta enfermedad y defender los derechos de estos pacientes. A esto se añade que asesoran y mejoran la información sobre la enfermedad de los pacientes, estimulan los lazos de solidaridad entre los asociados y promueven iniciativas como salidas a excursiones o ayudas mediante voluntarios.
Asistencia social del Ayuntamiento
Las juntas municipales de distrito disponen de asistentes sociales que vehiculan las ayudas municipales desde las instituciones a los pacientes.
Centros de día
Son centros de ingreso durante el día de pacientes con demencia senil, para pacientes que pueden permanecer en su domicilio durante la noche. Generalmente indicados para pacientes con demencia senil en fase moderada, con cuidadores que trabajan o que precisan disponer de algunas horas libres a lo largo del día. Permiten retrasar o reducir el ingreso en instituciones cerradas.
Instituciones cerradas
Son las llamadas residencias, con mayor o menor grado de capacidad de asistencia a pacientes con demencia senil.
En los últimos años se han producido una serie de cambios sociales que han modificado notablemente el problema de la atención sociosanitaria de los ancianos con demencia senil que ha generado un aumento en el número de ellos que ingresan en instituciones cerradas. Los cambios sociales que generan este incremento son:
• El aumento de la edad media de la población, de forma que más del 13 por ciento superan los 65 años y sobre todo el aumento considerable de las personas con más de 80 años.
• La incorporación de la mujer al mundo laboral.
• La separación geográfica entre ancianos y sus hijos.
• La mayor individualización de la sociedad, con la consecuente pérdida de lazos familiares.
• La escasa adaptación arquitectónica de las viviendas actuales a las necesidades de la vejez.
• Los cambios en la religiosidad y la estructura familiar como por ejemplo el aumento de rupturas familiares.
Aspectos éticos del paciente con demencia. La incapacitación
El paciente con demencia senil va a padecer un deterioro de su memoria, capacidad de juicio, reconocimiento de personas, y otras capacidades cognitivas que le impedirán la correcta toma de decisiones sobre su persona, lo que hace necesario en muchos casos su incapacitación legal y el nombramiento de un tutor legal y administrador de los bienes del paciente. Los cuidadores del paciente deberán ser informados sobre la necesidad de la incapacitación del paciente, que al llevar una tramitación, debe realizarse con tiempo y no en el momento que surge la necesidad de ésta. El trámite de la incapacitación generalmente es a través de una declaración judicial de incapacidad, para lo cual es necesario iniciar una demanda mediante abogado y procurador. Las asociaciones de familiares de pacientes con Enfermedad de Alzheimer pueden servir para aconsejar a los familiares sobre este aspecto y los trámites a seguir.
Otro de los aspectos éticos que plantea el cuidado de estos pacientes es el uso de limitadores de movilidad, pestillos en las puertas, alarmas en las salidas de las casas que eviten que el paciente pueda salir a la calle en un descuido de sus cuidadores, o incluso el uso en ocasiones de ataduras. El uso de estas últimas se ha justificado en la prevención de caidas, autolesiones o simplemente la imposibilidad de cuidado permanente. Sin embargo, deben aclararse a este respecto ciertos puntos. En primer lugar la capacidad de prevenir caidas mediante ataduras es escasa, incluso en ocasiones las caidas pueden disminuir si se sigue una política de evitar el uso de ataduras. Además, es preciso contraponer a los posibles beneficios del uso de ataduras el que éstas distan mucho de ser inocuas, produciendo lesiones por inmovilidad como pérdida de masa muscular, debilidad muscular, alteraciones del equilibrio, hipotensión ortostática y desmineralización ósea con riesgo de fracturas. Además puede producirse trombosis venosas, estreñimiento y favorecerse la aparición de infecciones respiratorias por disminución de la movilidad torácica. Finalmente, incluso debe desmentirse que el uso de ataduras permita desahogar al cuidador, pues se ha estimado que un paciente con ataduras precisa de 4,5 horas por día de cuidados, mientras que ese mismo paciente libre de sus ataduras necesita de 2,7 horas de cuidador. Por todo ello, se debe estimular a todos los niveles, tanto en familiares como en cuidadores institucionales el evitar al máximo el uso de ataduras en el cuidado de estos pacientes.
Consideraciones futuras

De la lectura de las páginas anteriores puede deducirse que en los últimos años hemos asistido a un gran avance en el conocimiento de la patogenia de esta enfermedad. Este avance está impulsando en gran manera la aparición de tratamientos capaces de prevenir la Enfermedad de Alzheimer incluso de revertir el proceso una vez que esta haya aparecido. Como consecuencia de esto, en los próximos años vamos a asistir a un desarrollo de nuevos tratamientos para esta enfermedad. En este momento, una de las aproximaciones basadas en la hipótesis del amiloide es la inhibición de las g-secretasas, para bloquear la formación de Ab. Hay varias compañias farmacéuticas con compuestos inhibidores de las g-secretasas en fase preclínica de desarrollo, que pronto pasarán a fase de ensayo clínico. Otras aproximaciones terapéuticas incluyen tratamientos con inhibidores de las b-secretasas, inhibidores de la agregación de Ab. Paralelamente, en los próximos años se conocerá el posible beneficio de tratamientos actualmente en desarrollo como los antiinflamatorios, los factores de crecimiento o la vacuna. A esto hay que añadir que actualmente hay en desarrollo terapias con utilidad para el tratamiento de las enfermedades heredodegenerativas, de forma inespecífica, como son la aplicación de terapias basadas en el desarrollo de células pluripotenciales a la regeneración de las estructuras nerviosas.
Apéndice I. Criterios diagnósticos

Criterios diagnósticos de la demencia del DSM-IV
Desarrollo de múltiples déficits cognitivos que incluyen alteración de la memoria y uno de los siguientes:
• Afasia
• Apraxia
• Agnosias
• Transtornos en la funciones ejecutivas
Los déficits cognitivos tienen que ser suficientemente severos para causar impedimentos en las funciones sociales o en las tareas habituales y deben representar un declinar en un nivel de funcionamiento previo más alto.
El diagnóstico no debe hacerse si los déficits cognitivos ocurren exclusivamente durante el curso de un delirium.
La demencia tiene que estar relacionada etiológicamente con una enfermedad médica, el abuso de substancias tóxicas o una combinación de ambas.

Criterios de enfermedad de Alzheimer de la NINCDS/ADRDA

Se definen tres categorías según la certeza diagnóstica: definitiva, probable y posible.
1. Enfermedad de Alzheimer definitiva:
• Criterios clínicos de Enfermedad de Alzheimer y una de las siguientes:
• Evidencia histopatológica de este transtorno (biopsia cerebral o autopsia).
• Existencia de una mutación en la APP o en las presenilinas.
2. Enfermedad de Alzheimer probable
• Presencia de demencia
• Déficits en al menos dos funciones cognitivas
• Deterioro progresivo
• No alteraciones de conciencia
• Edad entre 40-90 años.
• Ausencia de transtornos sistémicos
El diagnóstico se apoya por:
• Deterioro progresivo de una función cognitiva
• Alteraciones en la actividad de la vida diaria
• Historia familiar de demencia
• Punción lumbar y EEG normales y evidencia de atrofia en el TAC craneal
Son hechos consistentes con el diagnóstico:
• La existencia de un meseta en el curso de la enfermedad
• La presencia de síntomas psiquiátricos asociados
• La presencia de signos neurológicos
• Las crisis epilépticas
• La existencia de un TAC craneal normal
El diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer es dudoso si:
• Hay un inicio brusco
• Hay signos neurológicos focales
• Hay crisis o alteraciones de la marcha en fases iniciales de la enfermedad
3. Enfermedad de Alzheimer posible
• En presencia de hechos atípicos
• En presencia de enfermedad sistémica (no relacionada con la causa de la demencia).
• En presencia de déficit progresivo en una sola función cognitiva.

Criterios NINDS-AIREN de demencia vascular

I. Demencia vascular definitiva
• Criterios clínicos de demencia vascular problable y:
• Evidencia histopatológica de demencia vascular
• Ausencia de datos histopatológicos de Enfermedad de Alzheimer
• Ausencia de otras causa clínicas o patológicas de demencia
II. Demencia vascular problable
• Demencia definida por déficits en múltiples funciones cognitivas, confirmadas clínica y neuropsicológicamente, que interfieren con la actividades diarias.
• Enfermedad cardiovascular confirmada por signos focales neurológicos y evidencia de lesiones vasculares en el TAC o RM craneal
• Una relación temporal entre A y B.
III. Hechos consistentes con el diagnóstico de demencia vascular probable:
• Alteración de la marcha precoz.
• Inestabilidad o caidas
• Síntomas urinarios
• Parálisis pseudobulbar
• Cambios en la personalidad o ánimo.
IV. Hechos que hacen el diagnóstico improbable son:
• Déficit de memoria precoz y empeoramiento progresivo de déficits cognitivos específicos sin evidencia de lesiones cerebrales focales en las pruebas de imagen
• Ausencia de déficits neurológicos focales
• Ausencia de lesiones vasculares en el TAC o RM craneal
V. Criterios clínicos de demencia vascular posible:
• Hechos de la sección IIA, con déficits neurológicos focales, pero no se han realizado pruebas de imagen para confirmar la presencia de lesiones vasculares.
• Ausencia de relación temporal entre IIA y IIB.
• Presencia de un curso de la enfermedad indolente o variable.

Criterios de consenso para el diagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy probable

Episodios de declinar cognitivo de suficiente magnitud para interferir con la funciones sociales o laborales. No hay alteración importante de la memoria en fases iniciales pero sí durante la progresión de la enfermedad. Son especialmente frecuentes alteraciones en la atención y de capacidades subcorticales o visuoespaciales.
I. Dos de los siguientes hechos son esenciales para el diagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy:
• Transtornos cognitivos fluctuantes con importante variación en la atención y en nivel de alerta
• Alucinaciones visuales, típicamente bien formadas y detalladas
• Datos motores de parkinsonismo
Hechos que apoyan el diagnóstico incluyen:
• Caídas repetidas
• Síncope
• Transtornos de conciencia transitorios
• Sensibilidad a neurolépticos
• Delirios sistematizados
• Alucinaciones en otras modalidades
El diagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy es improbable en presencia de:
• Enfermedad vascular cerebral con existencia de déficits neurológicos focales o lesiones en las pruebas de neuroimagen.
• Evidencia en el examen físico o en las pruebas complementarias de cualquier enfermedad física, u otros transtornos cerebrales, que puedan explicar las alteraciones del cuadro clínico.

Criterios de la demencia frontotemporal de Lund y Manchester
Hechos diagnósticos principales
• Alteraciones de conducta
• Inicio insidioso y progresión lenta
• Pérdida precoz de la capacidad de cuidado personal (negligencia de la higiene personal)
• Pérdida precoz de las habilidades sociales (falta de tacto social, comisión de delitos como robos en tiendas)
• Signos de desinhibición (hipersexualidad, comportamiento violento, jocosidad inapropiada).
• Rigidez mental e inflexibilidad
• Hiperoralidad (cambios en la dieta, exploración oral de los objetos, tabaquismo y etilismo, hiperfagia).
• Conductas estereotipadas y perseverativas (almacenar objetos, vagabundeo, manierismos como palmotear, silbar, ritualismos).
• Conducta de utilización (exploración sin restricciones de los objetos que hay en el ambiente).
• Distraibilidad, impulsividad o impersistencia
• Pérdida precoz de la capacidad de darse cuenta de que las alteraciones presentes se deben a un cambio en el estado mental personal.
Síntomas afectivos
• Depresión, ansiedad, sentimentalismo excesivo, ideas fijas, a veces de suicidio, delirios.
• Hipocondriasis, preocupación somáticas extrafalarias.
• Emoción inapropiada (indiferencia emocional, falta de simpatia y empatia, apatia).
• Amimia
Alteraciones del lenguaje
• Reducción progresiva del lenguaje (falta de espontaneidad y economia de palabras).
• Esterotipia del lenguaje (repetición de un repertorio limitado de palabras, frases o temas).
• Ecolalia y perseveración.
• En fases avanzadas: mutismo.
Preservación de la orientación y praxias
Signos físicos:
• Aparición precoz de los reflejos primitivos
• Incontinencia precoz
• En fases avanzadas: acinesia, riguidez, temblor
• Tensión arterial baja y labil.
Exploraciones complementarias.
• EEG normal, pese a existencia de demencia evidente.
• Atrofia frontal o/y temporal anterior predominante en pruebas de neuroimagen o funcionales.
• Alteraciones en los test neuropsicológicos de función del lóbulo frontal, con ausencia de amnesia severa, afasia o altereaciones visuoespaciales.
Hechos que apoyan el diagnóstico:
• Inicio antes de los 65 años.
• Historia familiar positiva en un familiar de primer grado.
• Parálisis bulbar, debilidad muscular, atrofias y fasciculaciones.
Hechos excluyentes del diagnóstico:
• Inicio abrupto con alteraciones vasculares
• Inicio relacionado con traumatismos craneales
• Amnesia severa precoz
• Desorientación espacial en fases inciales, pérdida en los alrededores, alteraciones en la localización de objetos.
• Apraxia severa precoz.
• Habla logoclónico.
• Mioclonias.
• Piramidalismo, ataxia, coreatetosis.
• EEG severamente patológico en fases iniciales.
• Neuroimagen o pruebas funcionales con lesiones predominantes postcentrales o multifocales.
• Pruebas de laboratorio indicativas de afectación cerebral o inflamatorio (esclerosis múltiple, lues, HIV, encefalitis por herpes simple).
Hechos que excluyen el diagnóstico de forma relativa:
• Historia típica de alcoholismo crónico.
• Hipertensión sostenida.
• Historia de enfermedad vascular (cardiopatía isquémica, claudicación intermitente).
Apéndice II Estadios clínicos de la demencia de Alzheimer

La escala CDR (Clínical Dementia Ranting) de aplicación en el estadiaje de la Enfermedad de Alzheimer se recoge en la Tabla VI.
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